Prevenção não antibiótica e gerenciamento de infecção recorrente do trato urinário

Resumo

As infecções do trato urinário (ITUs) são altamente prevalentes, levam a uma morbidade considerável do paciente, geram grandes custos financeiros para os sistemas de saúde e são uma das razões mais comuns para o uso de antibióticos em todo o mundo. 

O crescente problema da resistência aos antimicrobianos significa que a busca por alternativas não antibióticas para o tratamento e prevenção da ITU é de fundamental importância. 

Potenciais medidas não antibióticas e tratamentos para UTIs incluem mudanças comportamentais, suplementação dietética (como medicamentos fitoterápicos chineses e produtos de cranberry), NSAIDs, probióticos, D-manose, hipurato de metenamina, estrogênios, glicosaminoglicanos intravesicais, imunoestimulantes, vacinas e inoculação com bactérias menos patogênicas. 

Alguns dos resultados dos testes dessas abordagens são promissores; no entanto, é necessária evidência de alto nível antes que recomendações firmes para seu uso possam ser feitas. 

Uma combinação desses agentes pode fornecer o tratamento ideal para reduzir ITU recorrente, e ensaios em grupos populacionais específicos são necessários.

Pontos chave

  • As taxas crescentes de resistência antimicrobiana, alimentadas pelo uso excessivo de antibióticos em humanos, são uma séria ameaça à saúde pública global.
  • Alternativas aos antibióticos para a prevenção de infecção recorrente do trato urinário (ITU) são opções atraentes para reduzir os riscos de resistência antimicrobiana.
  • As opções de manejo não antibiótico mais comumente estudadas para ITU recorrente incluem cranberries, probióticos, D- manose, hipurato de metenamina, estrogênios, glicosaminoglicanos intravesicais e imunoestimulantes.
  • Estudos de novas vacinas que visam os mecanismos de aderência de bactérias uropatogênicas parecem promissores, mas ensaios em humanos são necessários para determinar a eficácia desta abordagem.
  • A evidência para as medidas não antibióticas é dificultada por uma heterogeneidade considerável, e mais ensaios randomizados controlados por placebo desses agentes são necessários.

Introdução

As infecções do trato urinário (ITU), que são definidas microbiologicamente como a resposta inflamatória do urotélio a patógenos microbianos, estão entre as infecções bacterianas mais comuns que afetam cerca de 150 milhões de pessoas a cada ano em todo o mundo 1 . 

A verdadeira incidência é difícil de definir com precisão (devido às diferenças nos métodos de notificação e critérios de diagnóstico), mas estima-se que metade de todas as mulheres terá uma infecção do trato urinário durante a vida, e até 50% delas terão infecção recorrente no período seguinte Período de 6 meses 2 , 3 . 

Estudos observacionais encontraram uma taxa média de recorrência em mulheres de 2,6 infecções por ano 4

A incidência de ITU em homens é consideravelmente menor do que em mulheres, com uma prevalência estimada ao longo da vida de 13,7%. Em 2007, a recorrência de ITU foi responsável por 10,5 milhões de consultas ambulatoriais e 2–3 milhões de visitas ao departamento de emergência somente nos EUA 5 . 

Além disso, as ITUs são a causa mais comum de infecção em pacientes hospitalizados, respondendo por 17,2% de todas as infecções nosocomiais na Inglaterra 6 . 

Além disso, as ITUs resultam em considerável morbidade do paciente e afastamento do trabalho; portanto, o manejo dessa condição incorre em grandes custos financeiros, estimados em US $ 3,5 bilhões nos EUA por ano 7 , 8 .

Nenhuma definição de ITU recorrente é universalmente aceita, mas é comumente definida como pelo menos dois episódios de infecção sintomática (disúria, frequência, urgência, dor suprapúbica ou hematúria), com piúria ou cultura bacteriana positiva, nos últimos 6 meses ou três infecções nos últimos 12 meses. 

A ITU recorrente está associada à morbidade de curto prazo, com um estudo baseado em questionário de mulheres em idade universitária relatando uma estimativa de 6,1 dias de sintomas, 2,4 dias de atividade restrita e 1,2 dias de afastamento do trabalho como resultado de um episódio de ITU 9 .

As ITUs são altamente prevalentes, respondem por um grande número de consultas ambulatoriais e em departamentos de emergência e são a principal causa de infecção adquirida em hospital e morbidade subsequente, incorrendo em grandes custos financeiros para os sistemas de saúde, destacando o fardo de saúde pública dessa condição. 

No entanto, mais importante do que esses fatores é o risco crescente de resistência antimicrobiana como resultado de nosso método atual de tratamento desses pacientes, uma vez que ~ 25% de todas as prescrições de antibióticos são para ITUs 10 . 

A resistência antimicrobiana é agora uma das ameaças mais substanciais à segurança do paciente em todo o mundo 10

O Centro Europeu para Prevenção e Controle de Doenças estimou que a resistência antimicrobiana custa à União Europeia US $ 1,5 bilhão em despesas de saúde e perda de produtividade a cada ano 11 , e a infecção por bactérias resistentes a antimicrobianos pode levar a infecções mais graves, maior tempo de internação e aumento mortalidade 12 .

Esta revisão descreve a patogênese da ITU não complicada e a necessidade de tratamentos não antibióticos e explora as opções de manejo não antibiótico para a prevenção e manejo da ITU recorrente em pacientes com história de ITU sintomática recorrente não complicada. 

As evidências para seu uso são descritas e discutidas, e lacunas em nosso conhecimento atual e direções futuras para pesquisas são destacadas.

Fisiopatologia

Acredita-se que a patogênese das ITUs não complicadas em mulheres comece com a contaminação das áreas vaginal e periuretral com uropatógenos que geralmente residem no intestino. 

Em apoio a esta teoria, um estudo de culturas vaginais introitais de 140 mulheres encontrou uma taxa significativamente maior de colonização vaginal por Escherichia coli em mulheres com ITU recorrente do que naquelas sem (35% versus 11%; P  <0,01) 13 . 

Esses isolados vaginais de E. coli de mulheres com ITU recorrente também demonstraram possuir os mesmos fatores de virulência que E. coli uropatogênica (UPEC) isolada do trato urinário (como P pili) 14

A adesão desses uropatógenos às células epiteliais e uroteliais vaginais, a migração para a bexiga e a colonização e internalização nas células uroteliais com a subsequente formação de comunidades bacterianas intracelulares (IBCs) dependem de uma complexa interação patógeno-hospedeiro. 

Uma vez internalizadas, as bactérias podem se replicar rapidamente dentro das células uroteliais, formando comunidades que podem escapar dos mecanismos de defesa do hospedeiro, resultando em reservatórios intracelulares 15 quiescentes (Fig.  1 ). 

Em modelos de camundongos, essas bactérias podem permanecer dormentes nas células uroteliais da bexiga por muitos meses sem serem detectadas e podem ser uma fonte de ITU recorrente crônica 15 , 16

As evidências em testes em humanos são limitadas, mas estudos de citologia urinária em mulheres com ITU recorrente mostraram a presença de IBCs 17 . 

Os principais mecanismos moleculares envolvidos na formação de IBCs têm sido amplamente estudados 7 , e o sucesso da infecção do trato urinário é determinado pela força dos fatores de virulência bacteriana em relação aos mecanismos naturais de defesa do hospedeiro.

Fig. 1: Patogênese da infecção do trato urinário.

figura 1

Primeiro, ocorre a colonização das áreas vaginal e periuretral com uropatógenos, como a Escherichia coli uropatogênica (UPEC), que geralmente reside no intestino (etapa 1). 

Em segundo lugar, esses uropatógenos migram para a bexiga (etapa 2). 

Terceiro, os pili UPEC tipo 1 aderem às uroplacinas nas células guarda-chuva superficiais, levando à internalização bacteriana (etapa 3). 

Quarto, UPEC se multiplica para formar comunidades bacterianas intracelulares (IBCs) (etapa 4). 

Quinto, o efluxo de UPEC de IBCs resulta na reinvasão de células vizinhas e na formação de reservatórios intracelulares quiescentes em células de transição, que podem permanecer viáveis ​​por meses (etapa 5).

A necessidade de manejo não antibiótico

O arsenal de antibióticos eficazes está diminuindo rapidamente e o tamanho desse problema não pode ser exagerado 18 . 

A resistência à amoxicilina é agora de 100% entre isolados urinários de E. coli em alguns países da África, e altos níveis de resistência a muitos antibióticos comumente prescritos foram identificados em todo o mundo 19 . 

Cepas resistentes de E. coli , como ST131 (O25: H4), estão associadas a surtos de ITU, e o surgimento e disseminação generalizada de Enterobacteriaceae resistente a carbapenem (CRE) é uma ameaça global à saúde pública 18 , 20 . 

A resistência transmissível em Enterobacteriaceae está surgindo agora contra a colistina (via mcr-1) com potencial para se espalhar rapidamente 21 . 

Esse desenvolvimento significa que nosso medicamento de último recurso para o tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-negativas multirresistentes está falhando, e a infecção com essas cepas multirresistentes pode, portanto, ser intratável com os antibióticos disponíveis atualmente.

O aumento da resistência aos antibióticos, alimentado pelo uso crescente de antibióticos em humanos e animais, ocorreu por meio do surgimento de uma combinação de mecanismos de resistência 22 , 23 . 

A resistência ocorre devido a mutações sucessivas, mutações cromossômicas emergentes, elementos genéticos móveis (MGEs) ou uma combinação desses fatores. 

MGEs, como plasmídeos e transposons, permitem uma rápida disseminação da resistência entre as bactérias (Fig.  2 ). 

Essa resistência por meio de todos esses mecanismos aumenta sob pressão de antibióticos por meio de seleção positiva. 

Os mecanismos de resistência podem atuar para inativar um antibiótico, alterar a concentração disponível no ponto de ação ou modificar o alvo do antibiótico 24 .

Figura 2
Fig. 2: Mecanismos de resistência antimicrobiana por elementos genéticos móveis.

Elementos genéticos móveis, como plasmídeos e transposons, permitem uma rápida disseminação da resistência entre as bactérias. 

Essa resistência por meio desses mecanismos aumenta sob a pressão do antibiótico por meio da seleção positiva. 

A conjugação requer contato célula a célula para transferir DNA de uma célula bacteriana para outra. 

Na transdução, o DNA bacteriano é transferido de uma célula para outra por fagos. 

Na transformação, o DNA liberado de uma célula bacteriana é absorvido por outra. 

A transdução e a transformação não requerem contato célula a célula.

Desde que a primeira β-lactamase (uma enzima que fornece resistência a antibióticos à base de β-lactama) foi descoberta em E. coli em 1940 (ref. 25 ),> 2.000 enzimas semelhantes foram descobertas, incluindo β-lactamases de espectro estendido ( ESBLs), AmpC β-lactamases (AmpCs) e carbapenemases (tais como KPC, NDM, IMP, VIM e OXA) 25 , 26

As combinações de antibióticos β-lactâmicos com inibidores de β-lactamase, como piperacilina-tazobactam, podem prevenir a inativação do antibiótico em alguns casos, mas essa defesa é frequentemente superada, à medida que as bactérias desenvolvem outros mecanismos de resistência. 

ESBLs são geralmente codificados por plasmídeos, que podem ser facilmente disseminados entre organismos. 

A expressão dos genes AmpC é freqüentemente causada pela indução ou desrepressão de genes cromossômicos. 

Carbapenemases codificados em MGEs se espalharam rapidamente entre as espécies bacterianas, levando a grandes surtos de infecção com CRE e aumento da mortalidade conforme a prevalência de CRE aumenta 26

A alteração da concentração do antibiótico que atinge seu alvo dentro da bactéria é controlada por mecanismos de efluxo e perda de porinas, e a pressão do antibiótico contribui para a indução de mecanismos de resistência 27 . 

A perda de porinas em Enterobacteriaceae produtoras de AmpC e ESBL pode levar à resistência aos carbapenem na ausência de carbapenemases. 

No entanto, essa resistência tem um custo de adequação e pode não se espalhar tão rapidamente quanto as carbapenemases MGE 28 . 

As mutações da bomba de efluxo, como oqxAB , podem conferir resistência à nitrofurantoína além das mutações da nitrofurano redutase. 

A modificação do alvo do antibiótico é comumente observada na resistência a aminoglicosídeos e quinolonas por meio da alteração do ribossomo ou da girase do DNA, respectivamente 22(Tabela  1 ).

Tabela 1 Mecanismos de resistência contra antibióticos comumente usados

AntibióticoMecanismo de resistência
Aminoglicosídeos• Diminuição da captação de antibiótico pela alteração da subunidade ribossômica 30S
• Inativação do antibiótico pela produção de enzimas modificadoras de aminoglicosídeos
β-lactâmicos• Modificação das proteínas de ligação à penicilina para evitar a ligação do antibiótico
• Inativação do antibiótico pela produção de penicilinase
Mannósidos• Diminuição da captação de antibiótico por alteração da subunidade 50S
Quinolones• Redução da ligação de quinolonas por modificação da DNA girase e topoisomerase IV
• Bombas de efluxo exportando antibióticos para fora da célula
Nitrofurantoína• Bombas de efluxo exportando antibióticos para fora da célula
• Mutações na nitrofurano redutase prevenindo a ação antibiótica
Trimetoprima• Bombas de efluxo exportando antibióticos para fora da célula
• Mutações na enzima-alvo dihidrofolato redutase
• Insensibilidade natural

Mecanismos de resistência única que ocorrem isoladamente podem geralmente ser superados por antimicrobianos alternativos. 

No entanto, cada vez mais, existem patógenos Gram-negativos com origens complexas, nos quais vários mecanismos de resistência coexistem no mesmo organismo, levando ao surgimento de uropatógenos multirresistentes. 

A coexistência de mecanismos de resistência pode ocorrer junto em um único plasmídeo. 

Por exemplo, armA , que confere resistência aos aminoglicosídeos por meio da metilação do ribossomo e alteração do local alvo, foi encontrado para estar associado ao gene ESBL CTX-M em Klebsiella pneumoniae 29 . 

A prevalência de E. coli multirresistenteidentificados em amostras urinárias de pacientes ambulatoriais nos EUA aumentaram de 9% em 2001 para 17% em 2010 e continua aumentando 30 . 

Os preditores de resistência incluem prescrição do antibiótico nos últimos 6 meses e exposição a uma área geográfica com organismos altamente resistentes 31 .

Estamos diante de um futuro no qual a terapia combinada para o tratamento de ITU será de rotina, à medida que as taxas de resistência a agentes únicos aumentam para níveis inaceitáveis ​​em todo o mundo e as ITUs intratáveis ​​representam uma preocupação real. 

Esse problema é agravado pelo uso excessivo de antibióticos, tanto em humanos quanto na medicina veterinária. 

Para controlar essa crise de resistência antimicrobiana, as abordagens não antibióticas são cruciais para fornecer um meio de reduzir os sintomas sem recorrer ao uso de antibióticos.

Alternativas aos antibióticos para o tratamento, aumento do tratamento ou prevenção de ITU recorrente são opções atraentes para reduzir os riscos de resistência antimicrobiana.

Medidas comportamentais

Um dos principais mecanismos de defesa natural contra a ITU é a presença de vários organismos comensais diferentes nas áreas vaginal e periuretral, mais comumente espécies de Lactobacillus 32 . 

Esses organismos comensais são capazes de se ligar às células epiteliais vaginais (evitando assim a colonização da área vaginal e periuretral por uropatógenos), alterar o ambiente vaginal local por meio de mudanças no pH e liberar produtos químicos tóxicos diretamente (como peróxido de hidrogênio), reduzindo assim o potencial de colonização por bactérias uropatogênicas 33 , 34 . 

Fatores que afetam a microbiota vaginal normal podem, portanto, aumentar o risco de desenvolver ITUs.

Estudos demonstraram que a relação sexual na última semana é um fator de risco para ITUs em mulheres na pré-menopausa, provavelmente devido ao aumento da colonização vaginal e da bexiga com UPEC 13 , 35 , 36 , 37 . 

Em um estudo de caso-controle com quase 500 mulheres na pré-menopausa, aquelas que tiveram ITU recorrente ( n  = 229; definido como a presença de sintomas em associação com confirmação microbiológica em pelo menos dois dos episódios) tiveram dez vezes mais chances de ter relações sexuais mais de nove vezes no mês anterior, e duas vezes mais probabilidade de ter um novo parceiro sexual ou usado contracepção espermicida no ano anterior, do que um grupo de controle de mulheres que não tinham histórico de ITU recorrente ( n = 253; definido como nenhuma história de ITU nos 12 meses anteriores e nenhuma história de mais de uma ITU em qualquer período de 12 meses) 38 . 

Achados semelhantes foram relatados em um estudo observacional prospectivo de 78 mulheres na pós-menopausa que tiveram um risco três a quatro vezes maior de ITU sintomática 2 dias após a relação sexual 39 . 

No entanto, outro estudo com 316 mulheres saudáveis ​​com idade entre 40-65 anos não mostrou um risco aumentado de ITU após a relação sexual, e os fatores de risco para ITU não puderam ser explicados apenas pelo estado de menopausa 40

Neste estudo, uma série de outros fatores foram mostrados para predispor mulheres na pós-menopausa a ITU, incluindo uma história de ITU no ano passado, incontinência urinária, uso de antibióticos nas 2 semanas anteriores e exposição ao frio (definido por uma resposta positiva ao pergunta “Nas últimas 2 semanas, suas mãos, pés, costas ou nádegas foram expostos ao frio e ficaram com muito frio por 30 minutos ou mais?”). 

Em outro estudo de caso-controle de 149 mulheres na pós-menopausa com história de ITU recorrente em comparação com um grupo de controle de 53 mulheres sem história de ITU, os fatores de risco para ITU foram incontinência, presença de urina residual pós-esvaziamento elevada e cistocele 41

Assim, os fatores de risco para ITU em mulheres na pós-menopausa são diferentes daqueles observados em mulheres na pré-menopausa e não estão relacionados apenas ao status da menopausa. 

A relação sexual anal provavelmente aumentaria a colonização vaginal com a flora intestinal, como E. coli , aumentando o risco de ITU, embora esse fator de risco não tenha sido bem estudado 42 . 

A discussão cuidadosa das práticas sexuais na clínica é importante, pois evitar atividades consideradas fator de risco para ITU pode prevenir a recorrência 43 .

A evidência de contraceptivos à base de espermicida (como preservativos revestidos, diafragma e capuz cervical) como fator de risco para ITU recorrente é forte 35 . 

O principal ingrediente ativo dos espermicidas (nonoxinol-9) é tóxico para os lactobacilos, mas não para a E. coli , aumentando potencialmente a colonização vaginal por bactérias potencialmente uropatogênicas. 

Em um estudo com mulheres na pré-menopausa, a colonização introital de E. coli aumentou significativamente em 75 mulheres que usaram contracepção diafragma-espermicida (de 15% no início do estudo para 48% na semana 1; P  = 0,001), sem alteração na E. Colonização de coli em 103 mulheres usando contraceptivos orais 44

O risco é maior para preservativos revestidos com espermicida, mas o uso de preservativos sem espermicida também demonstrou aumentar o risco de desenvolver ITUs. 

Em um estudo de caso-controle aninhado de mulheres sexualmente ativas na pré-menopausa com e sem ITU, aquelas que usavam exclusivamente preservativos revestidos com nonoxinol-9 ( n  = 23) tiveram um OR para desenvolver ITU de 2,2 (IC 95% 1,0–4,8), e aqueles o uso exclusivo de preservativos não espermicidas ( n  = 8) teve um OR de 1,6 (IC 95% 0,6–4,5) 45 . 

Portanto, as mulheres que apresentam ITU recorrente devem ser aconselhadas sobre métodos alternativos de contracepção.

Uma série de outros fatores comportamentais são amplamente citados na imprensa leiga como o aumento do risco de ITU (como limpeza de costas para a frente e duchas higiênicas). 

No entanto, as evidências atualmente são insuficientes para quantificar o risco que esses comportamentos representam. 

Um estudo de caso-controle com base em uma pesquisa por questionário não encontrou nenhuma diferença estatisticamente significativa nos hábitos de micção (como micção retardada, sem micção antes ou depois da relação sexual ou frequência diurna reduzida) ou práticas de higiene pessoal (incluindo limpar de costas para a frente, duchas, uso de tampão ou uso de roupa íntima de algodão) entre aqueles com e aqueles sem ITU recorrente ( P  > 0,05), mas um risco significativo de viés de memória foi observado e, portanto, medidas comportamentais requerem mais estudos em estudos prospectivos 38

Em termos de micção, um estudo com 366 mulheres mostrou uma redução significativa na taxa de ITU (de 9,8% para 1,6%; P  <0,001) após uma intervenção educativa, que consistiu em disseminar o conhecimento das estratégias preventivas de ITU na orientação de novos funcionários, colocação de cartazes no local de trabalho e e-mail e comunicações orais. 

Esta redução na taxa de ITU foi associada a aumentos significativos na ingestão de água e micção de urina ( P  <0,001), sugerindo que o hábito miccional está relacionado à hidratação e ambos podem ser protetores na redução da recorrência de ITU 46 .

Com base nas evidências atuais, as práticas sexuais e o uso de anticoncepcionais espermicidas são fatores de risco conhecidos para o desenvolvimento de ITU recorrente e os pacientes devem ser aconselhados sobre o risco aumentado. 

Medidas anticoncepcionais alternativas devem ser buscadas e medidas comportamentais, como micção antes e depois da relação sexual, devem ser discutidas, embora sejam necessárias mais evidências sobre os hábitos miccionais nesse ambiente 47 (Quadro  1).

Quadro 1: Evidências para agentes não antibióticos na prevenção de infecções recorrentes do trato urinário em mulheres na pré-menopausa

Comportamental

A relação sexual recente na semana anterior e o uso de anticoncepcionais espermicidas aumentam o risco de desenvolver infecção do trato urinário (ITU) em estudos de caso controlados e observacionais 38 .

Evidências para o hábito miccional, ducha higiênica e enxugamento de trás para frente não foram bem estudadas e requerem avaliação adicional.

Dietético

A hidratação e a concentração urinária têm sido pouco estudadas como forma de reduzir a recorrência da ITU. 

Evidências de estudos baseados em pesquisas sugeriram que a restrição de líquidos aumenta o risco de ITU 49 , mas são necessários estudos adicionais sobre a ingestão de líquidos e modificação do pH urinário e da osmolalidade. 

Faltam evidências para o papel do ácido ascórbico na prevenção de ITU.

Fitoterapia

Fitoterapia chinesa

Os estudos sobre a fitoterapia chinesa são pequenos, com alto risco de viés 56 . 

Mais estudos são necessários antes que esta abordagem possa ser recomendada para a prevenção de ITU recorrente.

Produtos de cranberry

Os produtos cranberry podem ser eficazes na redução de ITU recorrente em mulheres com histórico de ITU recorrente. 

Uma revisão da Cochrane não relatou nenhum benefício estatisticamente significativo para produtos de cranberry 85 , mas o nível de heterogeneidade entre os estudos é alto, e estudos bem conduzidos, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo relataram resultados positivos 88 , 90 , apoiados por um meta-análise 84 . São necessários mais ensaios clínicos randomizados com critérios de inclusão rígidos e dosagem consistente.

Ibuprofeno

O ibuprofeno foi estudado em dois ensaios clínicos randomizados duplo-cegos contra antibióticos para o tratamento de ITU aguda com resultados promissores 107 , 108 , mas não foi estudado como agente profilático para prevenir a recorrência de ITU.

Probióticos

Uma revisão Cochrane de sete ensaios clínicos randomizados concluiu que os probióticos não têm nenhum benefício sobre o placebo na redução das taxas de recorrência de ITU 141 . 

No entanto, os estudos têm alta heterogeneidade, e mais grandes ensaios randomizados usando cepas de Lactobacillus bem caracterizadas são necessários.

D -Mannose

D-manose foi estudada como agente profilático em um ensaio clínico randomizado e controlado 156 , que relatou resultados positivos. 

Este agente parece promissor como agente profilático na prevenção de ITU recorrente. 

No entanto, essa promessa precisa ser confirmada em estudos randomizados maiores e bem desenvolvidos.

Hipurato de metenamina

Uma revisão Cochrane de 13 estudos 164 concluiu que o hipurato de metenamina está associado a uma redução no risco de ITU recorrente em pacientes com trato renal normal. 

Apenas um desses ensaios clínicos randomizados avaliou o hipurato de metenamina como agente profilático na prevenção de ITU recorrente, e os dados são de ensaios pequenos e mal conduzidos. Um grande ensaio randomizado está em andamento 169 .

Estrogênios

O uso de estrogênios vaginais demonstrou reduzir as taxas de recorrência de ITU em mulheres pós-menopáusicas em uma revisão da Cochrane de cinco ensaios clínicos randomizados – três contra placebo e dois contra profilaxia antibiótica 191 .

Glicosaminoglicanos intravesicais

Dois pequenos ensaios clínicos randomizados de ácido hialurônico intravesical e sulfato de condroitina relataram resultados positivos na redução das taxas de recorrência de ITU 211 , 212 . 

Grandes estudos bem desenvolvidos são necessários para confirmar esses achados.

Imunoestimulantes

Uro-Vaxom

Uro-Vaxom (OM-89) reduziu a recorrência de ITU em uma meta-análise de quatro ensaios clínicos randomizados 96, mas é eficaz apenas para ITUs por Escherichia coli .

Sulcus-Urovac

Solco-Urovac demonstrou ter um efeito benéfico modesto na prevenção de ITU em três ensaios clínicos randomizados controlados de fase II 96 , mas estudos maiores de fase III randomizados são necessários antes de se chegar a uma conclusão sobre sua eficácia.

Uromune

O Uromune demonstrou excelente eficácia em séries de coortes retrospectivas 232 , 233 , mas os resultados de estudos randomizados controlados com placebo são aguardados antes que as recomendações sobre seu uso possam ser feitas.

Vacinas

Vacinas contra vários fatores de virulência de E. coli uropatogênica (como fímbrias e toxinas) foram estudadas em estudos pré-clínicos 237 , 238 , 239 , 240 , 241 , 242 , 243 , mas apenas ExPEC4V foi investigado em um ensaio de fase I em humanos com resultados promissores 245 . 

Estudos em humanos são necessários antes que esses agentes possam ser recomendados para a prevenção de ITU.

Inoculação competitiva

A instilação intravesical de E. coli menos patogênica na bexiga para prevenir a infecção com cepas mais virulentas foi estudada com resultados promissores em pacientes com cateteres de demora e esvaziamento incompleto da bexiga 246 , 247 , mas este método de prevenção de ITU requer investigação adicional em maiores ensaios clínicos randomizados.

Medidas dietéticas

O papel da simples modificação dietética para prevenir o desenvolvimento de ITU permanece não comprovado, mas as medidas dietéticas mais bem estudadas são a hidratação adequada e o uso de vitamina C (Quadro  1 ).

Hidratação

O papel da hidratação na prevenção de ITU tem sido o assunto de uma série de estudos observacionais, mas a maioria dessas investigações foi publicada há mais de 30 anos. 

Esses estudos são pequenos, usam várias metodologias e fornecem resultados mistos. 

Portanto, não é possível tirar conclusões firmes sobre o papel da hidratação na prevenção de ITU. 

Adatto e colegas 48estudaram a ingestão de líquidos e hábitos miccionais de 84 mulheres na pré-menopausa com história de ITU recorrente e compararam os resultados com um grupo de controle de 84 mulheres sem história de ITU. 

Nenhuma diferença na ingestão de líquidos ou número de micções entre os grupos foi observada. No entanto, outro estudo com 791 mulheres com idade média de 43 anos (intervalo de 22 a 73 anos) relatou um risco 2,21 vezes maior de ITU no grupo com restrição voluntária de líquidos em comparação com aqueles sem 49

Entretanto, detalhes importantes não foram estudados, como o volume médio de ingestão de líquidos em cada grupo e a osmolalidade urinária. 

Esse tipo de omissão limita os achados da maioria dos estudos nessa área. 

Hidratação e osmolalidade urinária também são pouco estudadas em relação à profilaxia contra ITU recorrente. 

Um pequeno estudo com 17 mulheres na pré-menopausa que experimentaram ITU recorrente (definido como duas amostras positivas de urina média (MSU) nos 6 meses anteriores) mostrou que o automonitoramento regular da osmolalidade da urina resultou em melhor hidratação, osmolaridade reduzida e menos ITUs em relação a 4 período de um mês, mas mais estudos são necessários para confirmar esses resultados 50 . 

Pesquisas adicionais sobre a modificação do pH urinário ou osmolalidade como profilaxia contra ITUs são necessárias.

Ácido ascórbico

O ácido ascórbico (vitamina C) foi originalmente pensado para prevenir as ITUs por acidificação da urina 51 . 

Em um estudo com 12 pacientes hospitalizados, 2,5 g de ácido ascórbico em doses divididas durante 24 horas reduziram o pH urinário médio para 5,3 em comparação com um pH urinário médio de 7,4 no grupo de placebo 52 . 

No entanto, em seis pacientes com lesão medular (quatro homens e duas mulheres), 500 mg de ácido ascórbico suplementar quatro vezes ao dia não teve efeito significativo no pH urinário ( P  > 0,05) 53

Estudos de acidificação urinária com ácido ascórbico e seu papel na prevenção de ITU são limitados por seus pequenos tamanhos de amostra, falta de controle para fatores alimentares confusos que podem alterar o pH urinário ou falta de um grupo de placebo. 

Portanto, nenhuma conclusão pode ser tirada sobre o papel da acidificação urinária no tratamento ou prevenção de ITU recorrente. 

Assim, o efeito preventivo do ácido ascórbico é desconhecido e faltam evidências para seu uso neste cenário, mas ensaios randomizados com um grande número de participantes examinando o efeito do ácido ascórbico no pH urinário ajudariam a determinar o papel da acidificação urinária no prevenção de ITU recorrente (Quadro 1).

Fitoterapia

O uso de plantas ou componentes de plantas para tratar condições médicas remonta a séculos. 

Em relação ao tratamento e prevenção da ITU, a fitoterapia chinesa (CHM) e os produtos contendo cranberry foram mais bem estudados.

Fitoterapia chinesa

As plantas utilizadas no CHM foram estudadas em ensaios clínicos randomizados tanto para o tratamento de ITU aguda quanto como profilaxia para prevenir ITU recorrente. 

In vitro, ervas chinesas, como Huang Lian ( Coptis chinensis Franch), têm atividade inibitória contra uma série de bactérias uropatogênicas (incluindo E. coli ), além de efeitos antiinflamatórios. 

Outras ervas, como o Composto Salvia Plebeia Granules (CSPG), mostraram reduzir a aderência de E. coli às células uroteliais da bexiga. 

Em um estudo com ratos machos, a administração intragástrica de 20-40 g / kg de CSPG mostrou ter efeitos diuréticos, antipiréticos e analgésicos, e também inibiu o crescimento de E. coli com uma concentração inibitória mínima de 0,25 g / ml (ref.54 ). 

Um estudo in vitro avaliou as propriedades antimicrobianas de três alcalóides berberina diferentes (o principal componente ativo de C. chinensis Franch) e descobriu que a constante da taxa de crescimento de E. coli foi reduzida com todos os alcalóides berberinos estudados (berberina, coptisina e palmatina) 55 . 

Em estudos de mulheres com ITU recorrente, os CHM mais comumente estudados são Er Xian Tang, Bai Tou Weng Tang e San Jin Wan. 

Uma revisão Cochrane de sete ensaios clínicos randomizados com um total de 542 mulheres avaliou o papel do CHM no tratamento e prevenção de ITU recorrente 56 . 

Três estudos compararam CHM com tratamentos com antibióticos 57 , 58 , 59, dois compararam CHM em combinação com antibióticos com antibióticos isoladamente 60 , 61 e dois compararam dois regimes diferentes de CHM 62 , 63 . 

Os estudos que compararam CHM com profilaxia antibiótica descobriram que aqueles que receberam CHM tiveram uma taxa consideravelmente menor de ITU recorrente (risco relativo (RR) 0,28, IC 95% 0,09-0,82) 56 . 

A adição de CHM à profilaxia antibiótica também se mostrou mais eficaz na redução das taxas de ITU recorrentes do que a profilaxia antibiótica isolada (RR 0,53, IC 95% 0,35-0,80) 56

No entanto, uma série de limitações substanciais devem ser levadas em consideração ao interpretar esses achados. 

Os estudos foram heterogêneos, incluíram um pequeno número de pacientes e apresentaram um alto risco de viés. 

Todos os estudados foram classificados como de qualidade muito baixa com base nos critérios de Qualidade de Evidência GRADE 64 , e o risco de viés foi alto predominantemente devido ao cegamento inadequado dos participantes e do pessoal, bem como descrições pouco claras de ocultação da alocação; cegamento da avaliação de resultados; e relatórios seletivos. 

Além disso, cinco dos sete estudos avaliaram mulheres na pós-menopausa 57 , 58 , 59 , 60 , 62; assim, a evidência na população pré-menopausa é limitada. 

Por essas razões, o uso de CHM não pode ser recomendado até que estudos randomizados maiores, de melhor qualidade e bem conduzidos sejam realizados (Quadro  1).

Oxicoco

As evidências para o uso de cranberries e produtos à base de cranberry para a profilaxia de ITUs permanecem misturadas, e existem poucas evidências de seu papel no tratamento de uma ITU aguda. 

Cranberry é uma planta da família Ericaceae e é conhecida como Vaccinium macrocarpon , Vaccinium oxycoccos e Vaccinium erythrocarpum . 

As bagas são compostas predominantemente por água (88%), seguido por uma mistura complexa de ácidos orgânicos, frutose, ácido ascórbico, flavonóides, antocianidinas, proantocianidinas, catequinas e triterpenóides 65 , 66

Antocianidinas e proantocianidinas são taninos (polifenóis) que funcionam como um sistema natural de defesa da planta contra infecção microbiana e são os componentes considerados mais clinicamente relevantes na prevenção de ITUs em mulheres 67 .

Inicialmente usado durante o século 17 para várias indicações terapêuticas, incluindo distúrbios gástricos e hepáticos, escorbuto e câncer, o oxicoco tem sido uma terapia popular para infecções do trato urinário por quase 100 anos, particularmente antes do advento dos antibióticos 68 , 69 .

Mecanismo de ação proposto

Até o momento, nenhum mecanismo de ação definitivo foi elucidado para explicar as propriedades profiláticas de cranberries na prevenção de ITU recorrente. 

O suco de cranberry puro é muito ácido, com um pH de <2,5 (ref. 65 ). Com base nessa acidez, a acidificação da urina foi inicialmente considerada como contribuindo para o efeito antibacteriano do cranberry 68 . 

No entanto, essa hipótese foi rejeitada há mais de 20 anos, quando estudos in vitro estabeleceram a importância de um de seus componentes principais – as proantocianidinas 70 . 

A adesão às células uroteliais é um evento crítico no início das ITUs causadas por E. coli, e esse processo é facilitado por adesinas (a saber, fímbrias do tipo 1 e fímbrias P (fímbrias da pielonefrite)), que permitem que as bactérias se liguem aos receptores de carboidratos na superfície das células uroteliais 69 . 

Quase todas as cepas uropatogênicas de E. coli expressam fímbrias do tipo 1, que se ligam a receptores do tipo manose 71 . 

Cepas de E. coli com virulência aumentada, isoladas de pacientes com ITU recorrente e / ou pielonefrite, possuem outras variantes de fímbrias, notadamente as fímbrias P 67 . 

As amoras contêm frutose, que tem um papel na inibição da aderência de E. colicom fímbrias do tipo 1 aos receptores de células uroteliais in vitro, e proantocianidinas, que afetam a aderência de E. coli 72 fimbriadas P (Fig.  3 ). 

A presença de proantocianidinas é considerada o fator mais importante na mediação do efeito clínico de cranberries na prevenção de ITU, devido ao seu efeito inibitório na motilidade de Pseudomonas aeruginosa , E. coli e Proteus mirabilis , bem como seu efeito antiaderência 73 , 74

As proantocianidinas são compostas por oligômeros e polímeros de flavanos. 

Esses oligômeros e polímeros são mais frequentemente ligados por uma única ligação (tipo B), mas uma característica estrutural única das proantocianidinas em cranberries é a presença de uma segunda ligação (ligação do tipo A), e esta ligação do tipo A tem sido predominantemente implicado no efeito inibitório do cranberry na aderência de E. coli . 

Esta implicação é baseada em um estudo que avaliou a atividade anti-aderência bacteriana de outros alimentos contendo proantocianidina (como suco de uva, suco de maçã, chá verde e chocolate amargo) em comparação com a da proantocianidina do cranberry 75

Neste estudo, a urina de voluntários humanos que consumiram suco de cranberry demonstrou maior atividade antiaderente em comparação com aqueles que consumiram outros alimentos contendo proantocianidina, e esse efeito foi confirmado in vitro 75 . 

A principal diferença foi a presença de ligações do tipo A nas proantocianidinas do suco de cranberry em comparação com as ligações do tipo B nas do suco de uva, suco de maçã, chá verde e chocolate amargo. 

Esta observação sugere que a ligação do tipo A é responsável pelo efeito inibitório dos cranberries em E. coliadesão; esse efeito inibitório pode ser causado pelo fato de que as ligações do tipo A são semelhantes em estrutura aos receptores de ligação bacteriana nas células uroteliais e, portanto, essas proantocianidinas se ligam às fímbrias bacterianas, evitando a aderência das bactérias à célula urotelial 75 (Fig. .  4 ).

Figura 3
Fig. 3: Mecanismos de ação dos componentes do cranberry na prevenção da infecção do trato urinário.
figura 4
Fig. 4: Ligações de tipo A e tipo B de proantocianidinas.

O mecanismo preciso pelo qual os componentes do cranberry exercem um efeito antiaderente ainda não está claro. 

Compostos de cranberry podem atuar como análogos de receptor, inibindo competitivamente a adesão de E. coli ao urotélio por meio da ligação às pontas fimbriais 67 . 

Os componentes do oxicoco podem alterar as propriedades da superfície celular das bactérias (como uma redução no comprimento e densidade fimbrial), diminuindo assim a aderência às células uroteliais. 

A exposição prolongada ao cranberry pode resultar em alterações morfológicas para E. coli de forma de bastonete para esférica, resultando em repulsão aumentada pelas células uroteliais 76 .

Vasileiou e colegas 77 sugeriram que outros componentes do cranberry (como o ácido ursólico, um triterpenóide pentacíclico) têm um papel complementar ou sinérgico aos polifenóis proantocianidinas no processo de antiaderência, causando expressão gênica diferencial em E. coli , resultando na inibição da formação de biofilme 78 . 

Um estudo in vitro avaliou o efeito do extrato vegetal ácido ursólico na formação de biofilme de E. coli . 

Usando placas de 96 poços e uma câmara de fluxo, 10 μg de ácido ursólico foram encontrados para inibir a formação de biofilme de E. coli em 6 a 20 vezes mais do que os controles 78 . 

A análise de DNA microarray foi usada para estudar os perfis de expressão gênica de E. coliem resposta ao ácido ursólico, e genes envolvidos na quimiotaxia e mobilidade ( cheA , tap , tar e motAB ) e resposta ao choque térmico ( hslSTV e mopAB ) mostraram ser induzidos de forma consistente, sugerindo que o aumento da motilidade evita a formação de um biofilme maduro 78 .

Modo de ingestão

O oxicoco pode ser administrado de várias formas, incluindo frutas frescas inteiras, comprimidos, coquetéis de sucos e extratos, e a concentração de proantocianidinas varia entre as preparações. No entanto, como esperado, a complexa mistura de componentes bioativos é encontrada apenas em frutos inteiros de cranberry 79 . 

A quantidade de coquetel de suco de cranberry necessária para prevenir a adesão de UPEC ao urotélio foi sugerida como sendo 240 ml. 

Esta sugestão é baseada em um estudo in vitro de 39 isolados de UPEC da urina de mulheres na pré-menopausa com ITU confirmada por cultura, mostrando que após o consumo de 240 ml de coquetel de suco de cranberry, a urina evitou a adesão de 80% dos isolados de E. coli , e o efeito durou até 10 horas após a ingestão 80

Um ensaio clínico randomizado comparando uma ingestão diária de 300 ml de suco de cranberry disponível comercialmente (contendo 36 mg de proantocianidinas) com placebo em 153 mulheres idosas (idade média de 78,5 anos) mostrou que as chances de bacteriúria e piúria no grupo de cranberry eram 42 % menor que o grupo controle ( P  = 0,04), sugerindo que 300 ml é a dose diária ideal 81 . 

No entanto, Howell e colegas 82 concluíram que 72 g de proantocianidinas por dia são necessários para oferecer proteção contra a adesão bacteriana e virulência no trato urinário 82

Neste estudo, a atividade antiaderente de UPEC ex vivo foi avaliada em um ensaio randomizado de urina de 32 voluntários que receberam diferentes doses de pó de cranberry (18 mg, 36 mg ou 72 mg) ou placebo. 

A urina de voluntários que consumiram cranberry teve atividade antiaderente significativamente aumentada em comparação com o placebo ( P  <0,001), e essa inibição foi prolongada por até 24 horas com 72 mg de proantocianidinas 82 . 

Atualmente, a concentração ideal, dosagem, regime e formulação permanecem desconhecidos; portanto, nenhuma recomendação pode ser feita 83 , 84 .

Evidência clínica em comparação com placebo

Vários ensaios clínicos randomizados foram conduzidos avaliando a eficácia de cranberries na prevenção da recorrência de ITU em diferentes coortes de pacientes usando diferentes formulações de cranberry (como suco, comprimidos, cápsulas, xarope e pó de frutas), e eles têm resultados mistos. 

Além dessa heterogeneidade, os dados são difíceis de comparar devido às diferenças nos limiares usados ​​para definir bacteriúria entre os estudos, definições pouco claras de ITU sintomática, diferentes grupos de comparadores e falta de relato das doses de proantocianidinas estudadas. 

Três meta-análises de estudos diferentes levaram a conclusões diferentes, e o risco de viés em vários desses estudos é alto, principalmente devido ao viés de atrito (com uma alta taxa de desistência ou desistência), relatórios de resultados incompletos e tamanhos de amostra pequenos com falta de poder para detectar uma diferença significativa entre os grupos. 

Além disso, a maioria dos estudos não relatou a quantidade de proantocianidina contida no produto de teste84 , 85 , 86 . 

Stothers 87 comparou o uso de suco de cranberry ou comprimidos de cranberry com placebo em um estudo duplo-cego randomizado. 

Um total de 150 mulheres sexualmente ativas que tiveram pelo menos duas UTIs sintomáticas confirmadas microbiologicamente no último ano com idades entre 21-72 anos foram incluídas. 

As mulheres foram randomizadas para receber suco de placebo mais comprimidos de placebo ( n  = 50), suco de placebo mais comprimidos de cranberry ( n  = 50) ou suco de cranberry mais comprimidos de placebo ( n = 50). 

Os comprimidos foram tomados duas vezes ao dia e 250 ml de suco foram ingeridos três vezes ao dia. 

Foi observada uma redução significativa (> redução de 50%) na proporção de mulheres com ITU sintomática durante o período de acompanhamento de 12 meses nos grupos de suco de cranberry e comprimido de cranberry em comparação com o placebo – para 20% com suco de cranberry e para 18% com comprimidos de cranberry em comparação com 32% com placebo ( P  <0,05). 

O número médio de ITUs no ano após o tratamento foi de 0,72 no grupo do placebo, 0,30 no grupo do suco de cranberry ( P  <0,05) e 0,39 no grupo do comprimido de cranberry ( P  <0,05). 

Nenhuma diferença significativa na taxa de ITUs relatadas foi observada ao comparar os grupos de suco de cranberry e comprimidos de cranberry 87

O risco geral de viés foi julgado pelos pesquisadores como sendo baixo neste estudo, mas a dose de proantocianidinas não foi especificada e a investigação não foi adequadamente desenvolvida para detectar uma diferença significativa entre os grupos de tratamento e controle.

Em outro estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, Vostalova e colegas 88 compararam o uso de cranberry em pó (com uma dosagem de proantocianidinas claramente definida) com placebo. 

No geral, 182 mulheres com idade entre 18 e 75 anos com história de duas ITUs sintomáticas no ano anterior foram incluídas e 83 foram randomizadas para receber 500 mg de cranberry em pó (contendo 2,8 mg de proantocianidinas) por dia ou para receber placebo. 

Durante o período de acompanhamento de 6 meses, a proporção de mulheres com mais de uma ITU foi significativamente menor no grupo cranberry (10,8%) do que no grupo placebo (25,81%) ( P  = 0,04). Esses achados corresponderam a uma redução de RR de 58% no grupo cranberry em comparação com o placebo, e este estudo teve um baixo risco de viés 88

Maki e colegas 89 relataram os resultados de um ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado de 24 semanas comparando 240 ml de suco de cranberry por dia ( n  = 185) com placebo ( n  = 188) em mulheres com história de recorrência UTI. ITU recorrente foi definida como dois ou mais episódios de ITU autorreferida sem confirmação microbiológica. 

Foi observada uma redução de 39% nos episódios de ITU clínica com suco de cranberry e uma redução de 37% na ITU clínica com episódios de piúria. 

Nenhuma diferença na taxa de ITUs confirmadas microbiologicamente foi observada e, no geral, uma ITU foi evitada para cada 3,2 pessoas-ano 89 . 

Kontiokari e colegas 90 compararam o efeito do suco de cranberry-lingonberry ouLactobacillus GG bebida com placebo em 150 mulheres com história de uma ITU causada por E. coli (> 10 5 unidades formadoras de colônias (UFC) / ml E. coli ). 

Os pacientes foram tratados com antibióticos para a infecção aguda e tiveram a confirmação subsequente de uma cultura de urina negativa antes de serem randomizados 1: 1: 1 para receber suco de cranberry-lingonberry, bebida de Lactobacillus GG ou placebo. 

Os pacientes foram monitorados por 12 meses, e o suco de cranberry-lingonberry resultou em uma redução de 20% no risco absoluto de recorrência em comparação com o placebo ( P  = 0,023), enquanto nenhuma diferença no risco de recorrência foi relatada entre os LactobacilosBebida GG e o grupo placebo. 

O estudo deveria durar 12 meses, mas os pacientes do grupo de suco de cranberry-lingonberry foram monitorados por apenas 6 meses enquanto o fabricante parava de produzir este suco. 

Durante esse período de 6 meses, 8 mulheres (16%) no grupo cranberry-lingonberry, 19 (39%) no grupo de bebida GG de Lactobacillu e 18 (36%) no grupo controle tiveram pelo menos um episódio de ITU. 

No entanto, a natureza não cega deste estudo é uma limitação e fonte de viés potencial, e este estudo relatou resultados especificamente em pacientes com ITUs causadas apenas por E. coli .

Os resultados dos testes sobre o efeito do cranberry na UTI não foram todos positivos. 

Um estudo comparou o uso de duas doses diferentes de suco de cranberry (4 onças ou 8 onças por dia) com placebo em 176 mulheres na pré-menopausa com história de ITU recorrente (definida como uma ou mais ITU diagnosticada clinicamente no ano anterior). 

Nenhuma diferença no número de ITUs confirmadas clinicamente ou confirmadas por cultura ou diferença no tempo para a primeira ITU foi relatada entre os grupos cranberry e placebo no ponto de acompanhamento de 6 meses (27,5% e 30,4%, respectivamente; P =  0,70) 91 . 

No entanto, foi observada uma tendência a um efeito protetor do suco de cranberry, com a proporção de mulheres com E. coli fimbriado Pisolados consideravelmente reduzidos em ambos os grupos de cranberry (43,5% nos grupos de cranberry e 80% no grupo de placebo, P  = 0,07). 

Essas descobertas sugerem que ocorre um efeito protetor relacionado ao cranberry, e os autores sugeriram que estudos maiores e bem desenvolvidos são necessários para determinar se o cranberry é eficaz na redução de ITUs 91

Um grande estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo comparou o uso de suco de cranberry (8 onças duas vezes ao dia) com suco de placebo (mesma cor e sabor do suco de cranberry, mas sem qualquer componente de cranberry) em 319 mulheres com idade média de 21 anos. 

Os pacientes foram incluídos após um episódio de ITU aguda não complicada; portanto, os participantes não eram um grupo específico de pacientes com ITU recorrente. 

Além disso, todos os pacientes foram solicitados a beber 240 ml de líquido duas vezes ao dia (seja no grupo de intervenção ou controle) como parte do protocolo do estudo. 

Nenhuma diferença significativa na redução de ITUs foi observada 92 ; no entanto, a taxa geral de recorrência em ambos os grupos foi muito menor do que seria esperado da literatura (16,9% em comparação com 30% esperados 93

Uma possível razão para essa discrepância foi que o suco do placebo continha ácido ascórbico, e esse componente pode ter tido um papel na prevenção da recorrência da ITU no grupo do placebo, confundindo assim o resultado. 

Além disso, o protocolo do estudo pode ter levado à melhora da hidratação no grupo placebo, possivelmente reduzindo a recorrência de ITU e confundindo o desfecho primário.

Evidência clínica em comparação com a profilaxia antibiótica

Dois estudos compararam a eficácia do extrato de cranberry com a de antibióticos em baixas doses. 

McMurdo e colegas de trabalho descobriram que as cápsulas de suco de cranberry são quase tão eficazes quanto o trimetoprim profilático na redução do risco de ITU recorrente em um estudo randomizado envolvendo 137 mulheres com idade> 45 anos 94

Mulheres com ITU recorrente (definido como duas ITUs diagnosticadas clinicamente nos 12 meses anteriores) foram randomizadas para receber 500 mg de extrato de cranberry diariamente ou trimetoprima 100 mg uma vez ao dia e foram monitoradas por 6 meses. 

A diferença no risco de desenvolver uma ITU entre os dois grupos não foi estatisticamente significativa, com menos efeitos adversos no grupo cranberry. 

No entanto, um estudo em mulheres mais jovens (idade mediana de 34,8 no grupo de cranberry e 36,1 no grupo de antibióticos) comparou o uso de cápsulas de cranberry com sulfametoxazol-trimetoprim em um ensaio duplo-cego randomizado 95

No geral, 221 mulheres na pré-menopausa com ITU recorrente (definida como três episódios de ITU autorreferida nos 12 meses anteriores) receberam 480 mg de trimetoprima-sulfametoxazol por dia ou 500 mg de cápsulas de cranberry duas vezes ao dia e foram monitoradas por 12 meses. 

A profilaxia antibiótica foi mais eficaz na redução do risco de ITU recorrente, mas à custa do aumento da resistência aos antibióticos 95 .

Uma revisão Cochrane por Jepson e colegas 85  publicada em 2012 incluiu 24 estudos, totalizando 4.473 pacientes. 

A redução do risco de ITU recorrente com tratamento de cranberry não foi estatisticamente significativa (RR 0,86, IC de 95% 0,71-1,04), e nenhum benefício foi encontrado para qualquer um dos seguintes subgrupos quando os dados de todos os estudos foram reunidos: mulheres com ITU recorrente, idosos, mulheres grávidas, crianças com ITU recorrente, pacientes com câncer ou pessoas com bexiga neurogênica 85

No entanto, os estudos foram heterogêneos no que diz respeito à definição de ITU utilizada, a população de pacientes estudada e a formulação de cranberry investigada, e a maioria dos estudos não relatou a concentração do ingrediente ativo utilizado. 

Uma série de outras revisões sistemáticas relataram resultados positivos. 

Wang e colaboradores 86 realizaram uma meta-análise de 10 ensaios clínicos randomizados, incluindo 1.494 pacientes. 

Os produtos contendo oxicoco foram considerados eficazes na redução do número de ITU em certas coortes: mulheres com ITU recorrente, mulheres em geral e crianças. 

No entanto, a heterogeneidade considerável entre os estudos (no que diz respeito à população estudada, a definição de ITU utilizada e o produto cranberry investigado) limita as conclusões alcançadas. 

Beerepoot e Geerlings 96realizaram uma revisão sistemática e meta-análise de dois ensaios clínicos randomizados controlados por placebo apenas em mulheres com ITU recorrente (mais de três ITUs no ano anterior). 

Os resultados mostraram que os produtos de cranberry reduziram a recorrência de ITU neste grupo específico (RR 0,53, IC 95% 0,33-0,83). 

Por fim, uma revisão sistemática e meta-análise de 28 estudos incluindo 4.947 pacientes mostraram que o uso de produtos de cranberry reduziu significativamente (razão de risco 0,6750, IC 95% 0,5516-0,7965; P  <0,0001) o risco de ITUs, especialmente em pacientes com uma história de ITU recorrente (embora a definição de ITU recorrente nesta revisão não tenha sido descrita) 84 . 

No entanto, esses achados devem ser confirmados em estudos maiores e bem desenvolvidos antes que conclusões definitivas possam ser feitas.

Grupos populacionais específicos

O papel do cranberry na redução da recorrência de ITU foi estudado em várias populações específicas, incluindo pacientes com distúrbios neurogênicos da bexiga, idosos (com idade> 65 anos), crianças e mulheres grávidas. 

Pacientes com idade> 65 anos em instituições de cuidados de longo prazo foram estudados por Caljouw e colegas 97 . 

As cápsulas de cranberry foram eficazes na redução do número de ITUs diagnosticadas clinicamente (com base na presença de sintomas ou sinais específicos e inespecíficos relacionados à micção ou um teste de urina positivo para nitritos ou leucócitos) em pacientes com alto risco de desenvolver uma ITU (aqueles com cateteres de demora por> 1 mês, uma história de diabetes mellitus e / ou mais de uma ITU nos últimos 12 meses) (62,8 versus 84,8 por 100 pessoas-ano em risco; P = 0,04), mas nenhuma diferença foi observada entre os grupos cranberry e placebo em pacientes sem esses fatores de risco (40,3 versus 33,4 por 100 pessoas-ano em risco; P =  0,30). 

No mesmo estudo, usando uma definição mais rigorosa de recorrência de ITU, incluindo um crescimento de MSU de> 10 5 UFC / ml para definir ITU, além dos critérios clínicos descritos acima, nenhum efeito benéfico estatisticamente significativo do cranberry sobre o placebo foi observado (efeito do tratamento 1,02 (IC 95% 0,68-1,55; P  = 0,91)) 97

Outro estudo com 185 idosos residentes em lares de idosos com idade média de 86 anos não relatou melhora significativa nas taxas de bacteriúria ou piúria com cápsulas de cranberry (contendo 72 mg de proantocianidinas por dia) em comparação com placebo em 1 ano (29,1% versus 29,0%; OR 1,01, IC 95% 0,61-1,66; P  = 0,984) 98 . 

No entanto, a população do estudo era bastante pequena e a maioria dos pacientes não sofria de ITU recorrente.

O papel do cranberry em crianças e mulheres grávidas também foi estudado. 

Um estudo realizado em crianças treinadas para ir ao banheiro de até 18 anos com história de duas ou mais ITUs anteriores, na ausência de anormalidades urológicas anatômicas, mostrou uma redução de 65% das ITUs com o uso de cranberry em 1 ano (incidência de ITU 0,4 por paciente por ano em comparação com 1,15 no grupo de placebo; P  = 0,045) 99 . 

Outro ensaio randomizado com 84 meninas de 3 a 14 anos descobriu que o consumo de 50 ml de suco de cranberry por dia resultou em uma redução significativa nas ITUs sintomáticas em comparação com 100 ml de bebida Lactobacillus GG administrada por 5 dias por mês ou placebo aos 6 meses ponto de acompanhamento (incidência de ITU: 18,5% no grupo cranberry, 42,3% noGrupo Lactobacillus e 48,1% no grupo placebo; P  <0,05) 100 . 

Em um estudo com 188 mulheres grávidas com <16 semanas de gravidez, as mulheres foram alocadas aleatoriamente em um dos três grupos: coquetel de suco de cranberry três vezes ao dia ( n  = 58); suco de cranberry no café da manhã, depois placebo no almoço e no jantar ( n  = 67); ou placebo três vezes ao dia ( n  = 63). 

As taxas de ITU sintomática foram reduzidas em 41% no grupo que tomou cranberry três vezes ao dia, mas o estudo não foi devidamente desenvolvido para detectar uma diferença significativa nesta medida de resultado, e a taxa de abandono devido a distúrbios gastrointestinais foi alta (39% ) 101 . 

Em termos de segurança, uma revisão sistemática por Dugoua e colegas102 não encontraram nenhuma preocupação para a mãe ou o feto com o consumo pré-natal de suco de cranberry, embora sua segurança e danos durante a amamentação sejam desconhecidos.

Em resumo, as evidências são contraditórias sobre o uso de cranberry e produtos contendo cranberry como profilaxia para ITU recorrente (Quadro  1) A maioria dos estudos tem um pequeno número de participantes e diferentes formulações e doses de cranberry. 

No entanto, vários ensaios clínicos randomizados bem conduzidos sugerem que os produtos de cranberry podem ser eficazes em populações específicas (mulheres com ITU recorrente, mulheres em geral e crianças). 

Os produtos cranberry são facilmente acessíveis, têm baixo perfil de efeitos adversos e não apresentam o mesmo risco de resistência bacteriana que os antibióticos. 

Mulheres com ITU recorrente devem ser informadas sobre a evidência mista de eficácia, mas baixo perfil de efeitos adversos, se desejarem usar cranberry para a prevenção de ITUs. 

No entanto, para que recomendações fortes sejam feitas, estudos maiores e bem planejados são necessários.

Antiinflamatórios não esteróides

As primeiras interações hospedeiro-patógeno e a gravidade da resposta inflamatória aguda do hospedeiro nas primeiras 24 horas após a infecção podem determinar o risco de desenvolver cistite crônica (sintomas persistentes, em oposição à resolução completa dos sintomas que caracterizam a ITU aguda), como foi demonstrado em modelos de mouse 103 . 

A presença de piúria grave, lesão da mucosa vesical e níveis elevados de citocinas específicas (IL-5, IL-6, IL-8 e G-CSF) são preditores do desenvolvimento de cistite crônica 103 . 

Curiosamente, a supressão desta resposta inflamatória por pré-administração de dexametasona (um corticosteroide) antes da indução de ITU reduziu o risco de desenvolver cistite crônica em camundongos (2 de 17 versus 13 de 18; P <  0,001)103 . 

A inflamação crônica da bexiga que ocorre como resultado da exposição de longo prazo a bactérias resulta em hiperplasia linfonodular e infiltração de células B na submucosa da bexiga e foi observada em estudos de pacientes com bexiga neurogênica e ITU recorrente 104 . 

Os níveis de citocinas séricas e fatores de crescimento envolvidos no desenvolvimento de monócitos e macrófagos estavam aumentados em mulheres com ITU recorrente em comparação com aquelas sem 105 . 

Além disso,a expressão de mRNA daciclooxigenase 2 ( Cox2 ) é aumentada em modelos de camundongo de ITU em até 50 vezes nas 24 horas após ainfecção por E. coli , e a expressão de COX2 é aumentada em partículas de urina de pacientes com ITU 105 , 106

A inibição de COX2 em um modelo de camundongo levou a uma redução significativa na gravidade da piúria após UTI, com títulos bacterianos reduzidos na bexiga e uma incidência diminuída de cistite crônica recorrente (31% (8 de 26) versus 77% (20 de 26) ); P  <0,05) 105 . 

Esses resultados sugerem um possível papel benéfico para AINEs ou inibidores de COX2 no tratamento de ITU aguda e na prevenção do desenvolvimento de ITU recorrente.

Evidência clínica

Nenhum estudo avaliando AINEs como agente profilático para prevenir a recorrência de ITU foi realizado (Quadro 1). 

Dois ensaios clínicos randomizados avaliaram o uso do AINE ibuprofeno para o tratamento de ITUs agudas não complicadas em mulheres. 

Bleidorn e colegas 107 realizaram um estudo duplo-cego comparando o ibuprofeno com o antibiótico ciprofloxacina, ambos administrados por 3 dias, em 79 mulheres que apresentavam uma ITU aguda. 

No dia 4, 58% dos pacientes no grupo de ibuprofeno estavam livres de sintomas em comparação com 52% no grupo de ciprofloxacina ( P = 0,744). 

No entanto, 33% dos pacientes no grupo de ibuprofeno necessitaram de tratamento com antibióticos secundários para sintomas persistentes, em comparação com 18% no grupo de ciprofloxacina, e as culturas de urina negativas no dia 7 foram maiores no grupo de ciprofloxacina, mas isso não foi estatisticamente significativo (71,9% versus 48,5%; P  = 0,093). 

A principal limitação deste estudo foi o fato de não ter potência suficiente para determinar a superioridade do ibuprofeno sobre a ciprofloxacina. 

Outro estudo duplo-cego comparou o ibuprofeno com o antibiótico de amplo espectro fosfomicina em 494 mulheres com uma ITU aguda não complicada 108 . 

A necessidade de antibióticos no dia 28 após a ITU foi significativamente menor no grupo de ibuprofeno (35% versus 100%; P < 0,0001), e 67% das mulheres no grupo do ibuprofeno se recuperaram sem tratamento com antibióticos. 

No entanto, as mulheres que receberam ibuprofeno tiveram uma carga maior de sintomas no dia 7 e uma maior incidência de desenvolvimento de pielonefrite do que as mulheres que receberam antibiótico. 

Além disso, estudos anteriores mostraram que a história natural da ITU é de resolução espontânea sem tratamento em 28% dos pacientes 109 , e outro ensaio randomizado comparando o antibiótico nitrofurantoína com placebo em mulheres com ITU aguda relatou que 54% dos pacientes no grupo placebo braço teve melhora sintomática no dia 3, e 40% tiveram um MSU negativo no dia 7 (ref. 110

Assim, os resultados relativos à eficácia dos AINEs para ITU devem ser interpretados com cautela, mas justificam uma investigação mais aprofundada em grandes estudos randomizados. 

Curiosamente, o inibidor de COX2 celecoxib demonstrou reverter a resistência a múltiplas drogas e aumentar a suscetibilidade das bactérias aos antibióticos comuns 111

Neste estudo in vitro, o celecoxib não foi bactericida, mas demonstrou aumentar a sensibilidade das bactérias aos antibióticos ampicilina, canamicina, cloranfenicol e ciprofloxacina. 

Usando um ensaio de efluxo de brometo de etídio, o efeito inibitório do celecoxib foi demonstrado ser causado pelo bloqueio da bomba de efluxo de resistência a múltiplas drogas bacteriana, aumentando assim o acúmulo de antibióticos nas células bacterianas. 

Essas descobertas sugerem uma nova intervenção para o tratamento de ITUs causadas por bactérias resistentes aos medicamentos. 

Este agente requer estudos adicionais em ensaios de tratamento de ITU em mulheres.

Probióticos

Probióticos são microrganismos vivos que, ao serem consumidos, conferem benefícios à saúde. 

A flora bacteriana normal em humanos é considerada um mecanismo de defesa chave contra infecções; portanto, aumentar essa flora normal com probióticos é uma estratégia atraente para prevenir a infecção.

Mecanismo de ação

Em mulheres saudáveis, a vagina é um ecossistema equilibrado no qual a flora normal tem um papel crítico na proteção contra a colonização por organismos patogênicos que podem causar infecções do trato urinário. 

As espécies de Lactobacillus são os organismos comensais predominantes presentes nas áreas vaginal e periuretral e são responsáveis ​​por prevenir a aderência e migração de patógenos para o urotélio da bexiga 112 . 

Foi demonstrado que uma redução significativa nos níveis de lactobacilos vaginais está associada a um aumento da taxa de colonização vaginal por E. coli (OR 4,0; P =  0,01) 13 , e uma depleção nos níveis também ocorre após a relação sexual, uso de espermicida e em mulheres na pós-menopausa , todos comprovadamente fatores de risco para ITUs13 , 32 , 113 . 

O uso repetido de antibióticos também pode afetar adversamente a composição local de lactobacilos da vagina e, em um estudo com 70 mulheres tratadas com antibióticos para ITU, um esfregaço vaginal 4-6 horas após o tratamento mostrou colonização de lactobacilos em apenas 14% das mulheres 114 .

Acredita-se que os lactobacilos exerçam seus efeitos protetores por meio de muitos mecanismos (Fig.  5). 

Esses organismos competem com os uropatógenos pelos receptores de adesão epitelial vaginal, evitando assim que os organismos uropatogênicos colonizem a vagina 115

A adesão pode ser bloqueada por exclusão (ocupando locais de ligação para que os uropatógenos não possam se ligar inicialmente), competição (competindo diretamente com os uropatógenos por receptores de adesão disponíveis nas células epiteliais vaginais) ou deslocamento (deslocando uropatógenos que já se ligaram às células epiteliais vaginais). 

A coagregação de lactobacilos com uropatógenos, criando assim um microambiente no qual as substâncias antimicrobianas produzidas por lactobacilos (como peróxido de hidrogênio, ácido lático e bacteriocina) estão concentradas perto dos uropatógenos, resulta na inibição da formação de biofilme bacteriano e regulação negativa de citocinas pró-inflamatórias ( tal como fator de necrose tumoral, IL-6, IL-8 e IL-10) 116 , 117 , 118 , 119

Um estudo in vitro, examinou os efeitos anti-adesão de três Lactobacillus estirpes ( Lactobacillus salivarius UCM572, Lactobacillus acidophilus 01 e Lactobacillus plantarum CLC17) em bactérias uropatogênicas ( E. coli ATCCR53503, E. coli 10791, Enterococcus faecalis 04-1, E. faecalis 08- 1 e Staphylococcus epidermidis 08–3) a um modelo in vitro de células epiteliais da bexiga (T24) 120 . 

Certas cepas de Lactobacillus ( L. salivarius UCM572 e L. acidophilus01) foram encontrados para prevenir a adesão de uropatógenos comuns ao urotélio da bexiga, indicando assim um papel além da colonização vaginal 120 . 

Além disso, lactobacilos demonstraram ter efeitos antimicrobianos contra E. coli produtoras de ESBL , bem como organismos multirresistentes, com os maiores efeitos observados para as cepas de L. plantarum e Lactobacillus fermentum 121 , 122 . 

Em um estudo in vitro, 11 isolados de Lactobacillus foram testados contra uropatógenos multirresistentes ( Candida albicans , K. pneumoniae , P. aeruginosa , E. coli eE. faecalis ), e todos os isolados de Lactobacillus apresentaram uma zona de inibição de crescimento de> 10 mm contra todos os organismos uropatogênicos de teste, com L. plantarum e L. fermentum mostrando os maiores efeitos com zonas de inibição de crescimento de até 28 mm 121 . 

Um outro estudo in vitro de seis Lactobacillus estirpes ( Lactobacillus gasseri HLAB 414, Lactobacillus rhamnosus HY7801, L. acidophilus SNUL, L. plantarum AK8-4, Lactobacillus paracasei CH15-2 e L. acidophilus Antibio300 rastreados contra quatro uropatógenos (BLEE (-) E . coli, ESBL (+) E. coli , Proteus vulgaris e E. faecalis ) mostraram resultados semelhantes, com um tamanho médio da zona inibitória entre 10,5 e 20,5 mm para espécies de Lactobacillus , em comparação com <6,0-27,5 mm para antibióticos, dependendo dos padrões de resistência dos uropatógenos 122 . 

No geral, a atividade antibacteriana dos lactobacilos foi menos potente do que os antibióticos sensíveis, mas mais potente do que os antibióticos resistentes ( P  <0,05). 

No entanto, esses achados in vitro precisam ser confirmados in vivo para entender os benefícios clínicos potenciais de diferentes cepas de lactobacilos na prevenção e tratamento de ITUs.

figura 5
Fig. 5: Mecanismos de ação dos lactobacilos na prevenção da infecção do trato urinário.

Competição por nutrientes, produção de substâncias que são diretamente tóxicas para bactérias uropatogênicas (como peróxido de hidrogênio, bacteriocinas e substâncias semelhantes às bacteriocinas) e criação de um pH vaginal ácido (através da produção de ácido láctico) são outros mecanismos pelos quais os lactobacilos foram mostrados para reduzir a colonização vaginal e uretral com uropatógenos 112 , 123 . 

Um estudo mostrou que os metabólitos tóxicos produzidos por lactobacilos (peróxido de hidrogênio e ácido láctico) agem cooperativamente para matar organismos uropatogênicos in vitro, com o peróxido de hidrogênio demonstrando atividade matadora aumentada na presença de ácido láctico 124

Uma hipótese proposta para explicar esse achado é que o ácido láctico aumenta a permeabilidade da membrana celular externa Gram-negativa a compostos antimicrobianos (como o peróxido de hidrogênio), aumentando assim seus efeitos bactericidas; usando um ensaio de captação de sonda fluorescente, o ácido láctico demonstrou aumentar a permeabilidade da membrana celular de E. coli in vitro 125 . 

Os lactobacilos também demonstraram ter um papel na modulação do sistema imunológico do hospedeiro. 

Os lactobacilos podem ativar a via do receptor Toll-like (TLR), produzindo interleucinas e fator de diferenciação mieloide 88 (MYD88), montando assim uma resposta imunológica contra uropatógenos 126 . 

L. rhamnosusFoi demonstrado que GR-1 potencializa especificamente a via do fator nuclear-κB (NF-κB) (que é ativada por UPEC) ao liberar várias proteínas imunomoduladoras (como NLP / P60, GroEL e fator de alongamento Tu) 127 . 

Essas proteínas imunomoduladoras podem ser novos alvos para o desenvolvimento futuro de drogas não antibióticas.

A contribuição relativa de todas essas diferentes propriedades antimicrobianas para a eficácia clínica geral é desconhecida, pois nem todas as cepas de Lactobacillus possuem todas essas propriedades. 

Um estudo in vitro avaliando 15 cepas diferentes de Lactobacillus descobriu que Lactobacillus crispatus tinha uma maior capacidade de bloquear a adesão do uropatogênio às células epiteliais vaginais do que os outros lactobacilos estudados, enquanto outras cepas (como Lactobacillus jensenii ) tinham uma maior capacidade de inibir diretamente o crescimento de uropatógenos 116 . 

Outro estudo descobriu que apenas 82% de todas as cepas de Lactobacillus estudadas produziram peróxido de hidrogênio e apenas 68% produziram bacteriocina 123

Existem diferenças consideráveis ​​entre as cepas, e essas diferenças são importantes ao avaliar seu papel potencial como agentes terapêuticos para prevenir ITUs.

Evidência clínica

Apesar dos benefícios teóricos de restaurar os níveis normais de comensais de lactobacilos em pacientes com ITU recorrente, os ensaios clínicos relataram resultados mistos.

Esta falta de consistência é causada pela grande heterogeneidade em termos de cepa de Lactobacillus usada, modo de entrega, dosagem e duração do tratamento. 

Além disso, os resultados podem ser afetados pelo tipo de população estudada (por exemplo, mulheres de diferentes raças podem ter diferentes composições normais de microbioma vaginal 128

Assim, diferentes cepas podem produzir diferentes resultados clínicos, dependendo de muitas variáveis. 

A via de parto, seja vaginal ou oral, pode afetar o nível de colonização de lactobacilos na vagina. 

É importante ressaltar que benefícios clinicamente significativos foram relatados apenas para cepas de Lactobacillus bem caracterizadas, independentemente da via de administração; portanto, os ensaios clínicos de compostos de lactobacilos devem relatar o uso de cepas bem caracterizadas. 

Um estudo com 47 mulheres usando uma cepa de L. acidophilus não caracterizada que não colonizou a vagina não mostrou diferença na redução das taxas de ITU 129 . 

Além disso, em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, a administração oral diária de iogurte contendo 10 9 UFC deL. rhamnosus GG por um mês não levou a nenhum aumento significativo na colonização vaginal 130 . 

No entanto, usando cepas bem caracterizadas, L. rhamnosus GR-1 e Lactobacillus reuteri RC-14 podem ser detectados na vagina de uma mulher de 33 anos com história de ITU recorrente por> 3 semanas após a inserção de um pessário vaginal contendo L. rhamnosus GR-1, e a paciente não teve mais ITU durante o período de estudo de 7 semanas 131

A administração oral também mostrou resultar em colonização vaginal após o trânsito através do trato gastrointestinal, embora o número de lactobacilos que podem atingir a vagina dessa forma seja menor do que a instilação vaginal direta e depende da viabilidade das cepas conforme passam pelo intestino 132 , 133 . 

No entanto, uma vantagem da via oral poderia ser o possível efeito adicional dos lactobacilos na redução da transferência de organismos intestinais uropatogênicos do reto para a vagina 133 . 

Mezzasalma e colegas 134 demonstraram que a administração oral de formulações probióticas multiespécies antimicrobianas (contendo L. acidophilus e L. reuteri , ouL. plantarum , L. rhamnosus e Bifidobacterium animalis subsp. lactis ) leva ao aumento da presença delas nas vaginas de 40 mulheres na pré-menopausa quando administrado diariamente por 14 dias, o que pode reduzir o número de bactérias uropatogênicas e de leveduras 135 . 

Um ensaio randomizado controlado com placebo de 64 mulheres saudáveis ​​sem história anterior de ITU mostrou que a administração oral diária de cápsulas de L. rhamnosus GR-1 e L. reuteri RC-14 administradas juntas levou a um aumento significativo no número de lactobacilos vaginais no dia 28 (aumento log10 em comparação com placebo; P =  0,08) e 60 (aumento log10 de 0,4 em comparação com placebo; P = 0,05) em comparação com o grupo de controle e pode converter algumas mulheres de um estado de vaginose bacteriana em não ter este transtorno 135 .

Probióticos orais

Quatro ensaios clínicos randomizados foram realizados sobre os efeitos dos probióticos orais como agente profilático na prevenção de ITU recorrente, com resultados mistos 90 , 100 , 136 , 137 . 

Dois estudos designaram aleatoriamente os pacientes para uma bebida de 100 ml de L. rhamnosus GG, 50 ml de suco de cranberry ou controle (sem intervenção) 90 , 100 . 

Ferrara e colegas 100 avaliaram 84 meninas (idade média de 7,5 anos, variação de 3 a 14 anos) com mais de uma UTI positiva para E. coli no ano anterior. L. rhamnosus GG foi usado na dose de 4 × 10 7CFU e foi tomado 5 dias por mês durante 6 meses. 

O suco de cranberry continha 7,5 g de concentrado de cranberry e 1,7 g de concentrado de lingonberry em 50 ml de água sem aditivos de açúcar e foi ingerido diariamente durante 6 meses. 

A incidência de ITU sintomática foi significativamente reduzida no braço do suco de cranberry em comparação com o grupo Lactobacillus (18,5% versus 42,3%; P  <0,05), mas nenhuma diferença foi observada entre os Lactobacillus e os braços de controle. 

Em um estudo semelhante, 150 mulheres adultas com ITU recorrente (definida como mais de uma ITU por