Prevenção não antibiótica e gerenciamento de infecção recorrente do trato urinário

Quadro 1: Evidências para agentes não antibióticos na prevenção de infecções recorrentes do trato urinário em mulheres na pré-menopausa

Comportamental

A relação sexual recente na semana anterior e o uso de anticoncepcionais espermicidas aumentam o risco de desenvolver infecção do trato urinário (ITU) em estudos de caso controlados e observacionais ³⁸ .

Evidências para o hábito miccional, ducha higiênica e enxugamento de trás para frente não foram bem estudadas e requerem avaliação adicional.

Dietético

A hidratação e a concentração urinária têm sido pouco estudadas como forma de reduzir a recorrência da ITU. 

Evidências de estudos baseados em pesquisas sugeriram que a restrição de líquidos aumenta o risco de ITU ⁴⁹ , mas são necessários estudos adicionais sobre a ingestão de líquidos e modificação do pH urinário e da osmolalidade. 

Faltam evidências para o papel do ácido ascórbico na prevenção de ITU.

Fitoterapia

Fitoterapia chinesa

Os estudos sobre a fitoterapia chinesa são pequenos, com alto risco de viés ⁵⁶ . 

Mais estudos são necessários antes que esta abordagem possa ser recomendada para a prevenção de ITU recorrente.

Produtos de cranberry

Os produtos cranberry podem ser eficazes na redução de ITU recorrente em mulheres com histórico de ITU recorrente. 

Uma revisão da Cochrane não relatou nenhum benefício estatisticamente significativo para produtos de cranberry ⁸⁵ , mas o nível de heterogeneidade entre os estudos é alto, e estudos bem conduzidos, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo relataram resultados positivos ^88 , 90 , apoiados por um meta-análise ⁸⁴ . São necessários mais ensaios clínicos randomizados com critérios de inclusão rígidos e dosagem consistente.

Ibuprofeno

O ibuprofeno foi estudado em dois ensaios clínicos randomizados duplo-cegos contra antibióticos para o tratamento de ITU aguda com resultados promissores ^107 , 108 , mas não foi estudado como agente profilático para prevenir a recorrência de ITU.

Probióticos

Uma revisão Cochrane de sete ensaios clínicos randomizados concluiu que os probióticos não têm nenhum benefício sobre o placebo na redução das taxas de recorrência de ITU ¹⁴¹ . 

No entanto, os estudos têm alta heterogeneidade, e mais grandes ensaios randomizados usando cepas de Lactobacillus bem caracterizadas são necessários.

D -Mannose

A D-manose foi estudada como agente profilático em um ensaio clínico randomizado e controlado ¹⁵⁶ , que relatou resultados positivos. 

Este agente parece promissor como agente profilático na prevenção de ITU recorrente. 

No entanto, essa promessa precisa ser confirmada em estudos randomizados maiores e bem desenvolvidos.

Hipurato de metenamina

Uma revisão Cochrane de 13 estudos ¹⁶⁴ concluiu que o hipurato de metenamina está associado a uma redução no risco de ITU recorrente em pacientes com trato renal normal. 

Apenas um desses ensaios clínicos randomizados avaliou o hipurato de metenamina como agente profilático na prevenção de ITU recorrente, e os dados são de ensaios pequenos e mal conduzidos. Um grande ensaio randomizado está em andamento ¹⁶⁹ .

Estrogênios

O uso de estrogênios vaginais demonstrou reduzir as taxas de recorrência de ITU em mulheres pós-menopáusicas em uma revisão da Cochrane de cinco ensaios clínicos randomizados – três contra placebo e dois contra profilaxia antibiótica ¹⁹¹ .

Glicosaminoglicanos intravesicais

Dois pequenos ensaios clínicos randomizados de ácido hialurônico intravesical e sulfato de condroitina relataram resultados positivos na redução das taxas de recorrência de ITU ^211 , 212 . 

Grandes estudos bem desenvolvidos são necessários para confirmar esses achados.

Imunoestimulantes

Uro-Vaxom

Uro-Vaxom (OM-89) reduziu a recorrência de ITU em uma meta-análise de quatro ensaios clínicos randomizados ^96, mas é eficaz apenas para ITUs por Escherichia coli .

Sulcus-Urovac

Solco-Urovac demonstrou ter um efeito benéfico modesto na prevenção de ITU em três ensaios clínicos randomizados controlados de fase II ⁹⁶ , mas estudos maiores de fase III randomizados são necessários antes de se chegar a uma conclusão sobre sua eficácia.

Uromune

O Uromune demonstrou excelente eficácia em séries de coortes retrospectivas ^232 , 233 , mas os resultados de estudos randomizados controlados com placebo são aguardados antes que as recomendações sobre seu uso possam ser feitas.

Vacinas

Vacinas contra vários fatores de virulência de E. coli uropatogênica (como fímbrias e toxinas) foram estudadas em estudos pré-clínicos ^{237 , 238 , 239 , 240 , 241 , 242 , 243} , mas apenas ExPEC4V foi investigado em um ensaio de fase I em humanos com resultados promissores ²⁴⁵ . 

Estudos em humanos são necessários antes que esses agentes possam ser recomendados para a prevenção de ITU.

Inoculação competitiva

A instilação intravesical de E. coli menos patogênica na bexiga para prevenir a infecção com cepas mais virulentas foi estudada com resultados promissores em pacientes com cateteres de demora e esvaziamento incompleto da bexiga ^246 , 247 , mas este método de prevenção de ITU requer investigação adicional em maiores ensaios clínicos randomizados.

Medidas dietéticas

O papel da simples modificação dietética para prevenir o desenvolvimento de ITU permanece não comprovado, mas as medidas dietéticas mais bem estudadas são a hidratação adequada e o uso de vitamina C (Quadro  1 ).

Hidratação

O papel da hidratação na prevenção de ITU tem sido o assunto de uma série de estudos observacionais, mas a maioria dessas investigações foi publicada há mais de 30 anos. 

Esses estudos são pequenos, usam várias metodologias e fornecem resultados mistos. 

Portanto, não é possível tirar conclusões firmes sobre o papel da hidratação na prevenção de ITU. 

Adatto e colegas 48estudaram a ingestão de líquidos e hábitos miccionais de 84 mulheres na pré-menopausa com história de ITU recorrente e compararam os resultados com um grupo de controle de 84 mulheres sem história de ITU. 

Nenhuma diferença na ingestão de líquidos ou número de micções entre os grupos foi observada. No entanto, outro estudo com 791 mulheres com idade média de 43 anos (intervalo de 22 a 73 anos) relatou um risco 2,21 vezes maior de ITU no grupo com restrição voluntária de líquidos em comparação com aqueles sem ⁴⁹. 

Entretanto, detalhes importantes não foram estudados, como o volume médio de ingestão de líquidos em cada grupo e a osmolalidade urinária. 

Esse tipo de omissão limita os achados da maioria dos estudos nessa área. 

Hidratação e osmolalidade urinária também são pouco estudadas em relação à profilaxia contra ITU recorrente. 

Um pequeno estudo com 17 mulheres na pré-menopausa que experimentaram ITU recorrente (definido como duas amostras positivas de urina média (MSU) nos 6 meses anteriores) mostrou que o automonitoramento regular da osmolalidade da urina resultou em melhor hidratação, osmolaridade reduzida e menos ITUs em relação a 4 período de um mês, mas mais estudos são necessários para confirmar esses resultados ⁵⁰ . 

Pesquisas adicionais sobre a modificação do pH urinário ou osmolalidade como profilaxia contra ITUs são necessárias.

Ácido ascórbico

O ácido ascórbico (vitamina C) foi originalmente pensado para prevenir as ITUs por acidificação da urina ⁵¹ . 

Em um estudo com 12 pacientes hospitalizados, 2,5 g de ácido ascórbico em doses divididas durante 24 horas reduziram o pH urinário médio para 5,3 em comparação com um pH urinário médio de 7,4 no grupo de placebo ⁵² . 

No entanto, em seis pacientes com lesão medular (quatro homens e duas mulheres), 500 mg de ácido ascórbico suplementar quatro vezes ao dia não teve efeito significativo no pH urinário ( P  > 0,05) ⁵³. 

Estudos de acidificação urinária com ácido ascórbico e seu papel na prevenção de ITU são limitados por seus pequenos tamanhos de amostra, falta de controle para fatores alimentares confusos que podem alterar o pH urinário ou falta de um grupo de placebo. 

Portanto, nenhuma conclusão pode ser tirada sobre o papel da acidificação urinária no tratamento ou prevenção de ITU recorrente. 

Assim, o efeito preventivo do ácido ascórbico é desconhecido e faltam evidências para seu uso neste cenário, mas ensaios randomizados com um grande número de participantes examinando o efeito do ácido ascórbico no pH urinário ajudariam a determinar o papel da acidificação urinária no prevenção de ITU recorrente (Quadro 1).

Fitoterapia

O uso de plantas ou componentes de plantas para tratar condições médicas remonta a séculos. 

Em relação ao tratamento e prevenção da ITU, a fitoterapia chinesa (CHM) e os produtos contendo cranberry foram mais bem estudados.

Fitoterapia chinesa

As plantas utilizadas no CHM foram estudadas em ensaios clínicos randomizados tanto para o tratamento de ITU aguda quanto como profilaxia para prevenir ITU recorrente. 

In vitro, ervas chinesas, como Huang Lian ( Coptis chinensis Franch), têm atividade inibitória contra uma série de bactérias uropatogênicas (incluindo E. coli ), além de efeitos antiinflamatórios. 

Outras ervas, como o Composto Salvia Plebeia Granules (CSPG), mostraram reduzir a aderência de E. coli às células uroteliais da bexiga. 

Em um estudo com ratos machos, a administração intragástrica de 20-40 g / kg de CSPG mostrou ter efeitos diuréticos, antipiréticos e analgésicos, e também inibiu o crescimento de E. coli com uma concentração inibitória mínima de 0,25 g / ml (ref.⁵⁴ ). 

Um estudo in vitro avaliou as propriedades antimicrobianas de três alcalóides berberina diferentes (o principal componente ativo de C. chinensis Franch) e descobriu que a constante da taxa de crescimento de E. coli foi reduzida com todos os alcalóides berberinos estudados (berberina, coptisina e palmatina) ⁵⁵ . 

Em estudos de mulheres com ITU recorrente, os CHM mais comumente estudados são Er Xian Tang, Bai Tou Weng Tang e San Jin Wan. 

Uma revisão Cochrane de sete ensaios clínicos randomizados com um total de 542 mulheres avaliou o papel do CHM no tratamento e prevenção de ITU recorrente ⁵⁶ . 

Três estudos compararam CHM com tratamentos com antibióticos ^{57 , 58 , 59}, dois compararam CHM em combinação com antibióticos com antibióticos isoladamente ^60 , 61 e dois compararam dois regimes diferentes de CHM ^62 , 63 . 

Os estudos que compararam CHM com profilaxia antibiótica descobriram que aqueles que receberam CHM tiveram uma taxa consideravelmente menor de ITU recorrente (risco relativo (RR) 0,28, IC 95% 0,09-0,82) ⁵⁶ . 

A adição de CHM à profilaxia antibiótica também se mostrou mais eficaz na redução das taxas de ITU recorrentes do que a profilaxia antibiótica isolada (RR 0,53, IC 95% 0,35-0,80) ⁵⁶. 

No entanto, uma série de limitações substanciais devem ser levadas em consideração ao interpretar esses achados. 

Os estudos foram heterogêneos, incluíram um pequeno número de pacientes e apresentaram um alto risco de viés. 

Todos os estudados foram classificados como de qualidade muito baixa com base nos critérios de Qualidade de Evidência GRADE ⁶⁴ , e o risco de viés foi alto predominantemente devido ao cegamento inadequado dos participantes e do pessoal, bem como descrições pouco claras de ocultação da alocação; cegamento da avaliação de resultados; e relatórios seletivos. 

Além disso, cinco dos sete estudos avaliaram mulheres na pós-menopausa ^{57 , 58 , 59 , 60 , 62}; assim, a evidência na população pré-menopausa é limitada. 

Por essas razões, o uso de CHM não pode ser recomendado até que estudos randomizados maiores, de melhor qualidade e bem conduzidos sejam realizados (Quadro  1).

Oxicoco

As evidências para o uso de cranberries e produtos à base de cranberry para a profilaxia de ITUs permanecem misturadas, e existem poucas evidências de seu papel no tratamento de uma ITU aguda. 

Cranberry é uma planta da família Ericaceae e é conhecida como Vaccinium macrocarpon , Vaccinium oxycoccos e Vaccinium erythrocarpum . 

As bagas são compostas predominantemente por água (88%), seguido por uma mistura complexa de ácidos orgânicos, frutose, ácido ascórbico, flavonóides, antocianidinas, proantocianidinas, catequinas e triterpenóides ^65 , 66. 

Antocianidinas e proantocianidinas são taninos (polifenóis) que funcionam como um sistema natural de defesa da planta contra infecção microbiana e são os componentes considerados mais clinicamente relevantes na prevenção de ITUs em mulheres ⁶⁷ .

Inicialmente usado durante o século 17 para várias indicações terapêuticas, incluindo distúrbios gástricos e hepáticos, escorbuto e câncer, o oxicoco tem sido uma terapia popular para infecções do trato urinário por quase 100 anos, particularmente antes do advento dos antibióticos ^68 , 69 .

Mecanismo de ação proposto

Até o momento, nenhum mecanismo de ação definitivo foi elucidado para explicar as propriedades profiláticas de cranberries na prevenção de ITU recorrente. 

O suco de cranberry puro é muito ácido, com um pH de <2,5 (ref. ⁶⁵ ). Com base nessa acidez, a acidificação da urina foi inicialmente considerada como contribuindo para o efeito antibacteriano do cranberry ⁶⁸ . 

No entanto, essa hipótese foi rejeitada há mais de 20 anos, quando estudos in vitro estabeleceram a importância de um de seus componentes principais – as proantocianidinas ⁷⁰ . 

A adesão às células uroteliais é um evento crítico no início das ITUs causadas por E. coli, e esse processo é facilitado por adesinas (a saber, fímbrias do tipo 1 e fímbrias P (fímbrias da pielonefrite)), que permitem que as bactérias se liguem aos receptores de carboidratos na superfície das células uroteliais ⁶⁹ . 

Quase todas as cepas uropatogênicas de E. coli expressam fímbrias do tipo 1, que se ligam a receptores do tipo manose ⁷¹ . 

Cepas de E. coli com virulência aumentada, isoladas de pacientes com ITU recorrente e / ou pielonefrite, possuem outras variantes de fímbrias, notadamente as fímbrias P ⁶⁷ . 

As amoras contêm frutose, que tem um papel na inibição da aderência de E. colicom fímbrias do tipo 1 aos receptores de células uroteliais in vitro, e proantocianidinas, que afetam a aderência de E. coli ⁷² fimbriadas P (Fig.  3 ). 

A presença de proantocianidinas é considerada o fator mais importante na mediação do efeito clínico de cranberries na prevenção de ITU, devido ao seu efeito inibitório na motilidade de Pseudomonas aeruginosa , E. coli e Proteus mirabilis , bem como seu efeito antiaderência ^73 , 74. 

As proantocianidinas são compostas por oligômeros e polímeros de flavanos. 

Esses oligômeros e polímeros são mais frequentemente ligados por uma única ligação (tipo B), mas uma característica estrutural única das proantocianidinas em cranberries é a presença de uma segunda ligação (ligação do tipo A), e esta ligação do tipo A tem sido predominantemente implicado no efeito inibitório do cranberry na aderência de E. coli . 

Esta implicação é baseada em um estudo que avaliou a atividade anti-aderência bacteriana de outros alimentos contendo proantocianidina (como suco de uva, suco de maçã, chá verde e chocolate amargo) em comparação com a da proantocianidina do cranberry ⁷⁵. 

Neste estudo, a urina de voluntários humanos que consumiram suco de cranberry demonstrou maior atividade antiaderente em comparação com aqueles que consumiram outros alimentos contendo proantocianidina, e esse efeito foi confirmado in vitro ⁷⁵ . 

A principal diferença foi a presença de ligações do tipo A nas proantocianidinas do suco de cranberry em comparação com as ligações do tipo B nas do suco de uva, suco de maçã, chá verde e chocolate amargo. 

Esta observação sugere que a ligação do tipo A é responsável pelo efeito inibitório dos cranberries em E. coliadesão; esse efeito inibitório pode ser causado pelo fato de que as ligações do tipo A são semelhantes em estrutura aos receptores de ligação bacteriana nas células uroteliais e, portanto, essas proantocianidinas se ligam às fímbrias bacterianas, evitando a aderência das bactérias à célula urotelial ⁷⁵ (Fig. .  4 ).

O mecanismo preciso pelo qual os componentes do cranberry exercem um efeito antiaderente ainda não está claro. 

Compostos de cranberry podem atuar como análogos de receptor, inibindo competitivamente a adesão de E. coli ao urotélio por meio da ligação às pontas fimbriais ⁶⁷ . 

Os componentes do oxicoco podem alterar as propriedades da superfície celular das bactérias (como uma redução no comprimento e densidade fimbrial), diminuindo assim a aderência às células uroteliais. 

A exposição prolongada ao cranberry pode resultar em alterações morfológicas para E. coli de forma de bastonete para esférica, resultando em repulsão aumentada pelas células uroteliais ⁷⁶ .

Vasileiou e colegas 77 sugeriram que outros componentes do cranberry (como o ácido ursólico, um triterpenóide pentacíclico) têm um papel complementar ou sinérgico aos polifenóis proantocianidinas no processo de antiaderência, causando expressão gênica diferencial em E. coli , resultando na inibição da formação de biofilme ⁷⁸ . 

Um estudo in vitro avaliou o efeito do extrato vegetal ácido ursólico na formação de biofilme de E. coli . 

Usando placas de 96 poços e uma câmara de fluxo, 10 μg de ácido ursólico foram encontrados para inibir a formação de biofilme de E. coli em 6 a 20 vezes mais do que os controles ⁷⁸ . 

A análise de DNA microarray foi usada para estudar os perfis de expressão gênica de E. coliem resposta ao ácido ursólico, e genes envolvidos na quimiotaxia e mobilidade ( cheA , tap , tar e motAB ) e resposta ao choque térmico ( hslSTV e mopAB ) mostraram ser induzidos de forma consistente, sugerindo que o aumento da motilidade evita a formação de um biofilme maduro ⁷⁸ .

Modo de ingestão

O oxicoco pode ser administrado de várias formas, incluindo frutas frescas inteiras, comprimidos, coquetéis de sucos e extratos, e a concentração de proantocianidinas varia entre as preparações. No entanto, como esperado, a complexa mistura de componentes bioativos é encontrada apenas em frutos inteiros de cranberry ⁷⁹ . 

A quantidade de coquetel de suco de cranberry necessária para prevenir a adesão de UPEC ao urotélio foi sugerida como sendo 240 ml. 

Esta sugestão é baseada em um estudo in vitro de 39 isolados de UPEC da urina de mulheres na pré-menopausa com ITU confirmada por cultura, mostrando que após o consumo de 240 ml de coquetel de suco de cranberry, a urina evitou a adesão de 80% dos isolados de E. coli , e o efeito durou até 10 horas após a ingestão ⁸⁰. 

Um ensaio clínico randomizado comparando uma ingestão diária de 300 ml de suco de cranberry disponível comercialmente (contendo 36 mg de proantocianidinas) com placebo em 153 mulheres idosas (idade média de 78,5 anos) mostrou que as chances de bacteriúria e piúria no grupo de cranberry eram 42 % menor que o grupo controle ( P  = 0,04), sugerindo que 300 ml é a dose diária ideal ⁸¹ . 

No entanto, Howell e colegas ⁸² concluíram que 72 g de proantocianidinas por dia são necessários para oferecer proteção contra a adesão bacteriana e virulência no trato urinário ⁸². 

Neste estudo, a atividade antiaderente de UPEC ex vivo foi avaliada em um ensaio randomizado de urina de 32 voluntários que receberam diferentes doses de pó de cranberry (18 mg, 36 mg ou 72 mg) ou placebo. 

A urina de voluntários que consumiram cranberry teve atividade antiaderente significativamente aumentada em comparação com o placebo ( P  <0,001), e essa inibição foi prolongada por até 24 horas com 72 mg de proantocianidinas ⁸² . 

Atualmente, a concentração ideal, dosagem, regime e formulação permanecem desconhecidos; portanto, nenhuma recomendação pode ser feita ^83 , 84 .

Evidência clínica em comparação com placebo

Vários ensaios clínicos randomizados foram conduzidos avaliando a eficácia de cranberries na prevenção da recorrência de ITU em diferentes coortes de pacientes usando diferentes formulações de cranberry (como suco, comprimidos, cápsulas, xarope e pó de frutas), e eles têm resultados mistos. 

Além dessa heterogeneidade, os dados são difíceis de comparar devido às diferenças nos limiares usados ​​para definir bacteriúria entre os estudos, definições pouco claras de ITU sintomática, diferentes grupos de comparadores e falta de relato das doses de proantocianidinas estudadas. 

Três meta-análises de estudos diferentes levaram a conclusões diferentes, e o risco de viés em vários desses estudos é alto, principalmente devido ao viés de atrito (com uma alta taxa de desistência ou desistência), relatórios de resultados incompletos e tamanhos de amostra pequenos com falta de poder para detectar uma diferença significativa entre os grupos. 

Além disso, a maioria dos estudos não relatou a quantidade de proantocianidina contida no produto de teste^{84 , 85 , 86} . 

Stothers ⁸⁷ comparou o uso de suco de cranberry ou comprimidos de cranberry com placebo em um estudo duplo-cego randomizado. 

Um total de 150 mulheres sexualmente ativas que tiveram pelo menos duas UTIs sintomáticas confirmadas microbiologicamente no último ano com idades entre 21-72 anos foram incluídas. 

As mulheres foram randomizadas para receber suco de placebo mais comprimidos de placebo ( n  = 50), suco de placebo mais comprimidos de cranberry ( n  = 50) ou suco de cranberry mais comprimidos de placebo ( n = 50). 

Os comprimidos foram tomados duas vezes ao dia e 250 ml de suco foram ingeridos três vezes ao dia. 

Foi observada uma redução significativa (> redução de 50%) na proporção de mulheres com ITU sintomática durante o período de acompanhamento de 12 meses nos grupos de suco de cranberry e comprimido de cranberry em comparação com o placebo – para 20% com suco de cranberry e para 18% com comprimidos de cranberry em comparação com 32% com placebo ( P  <0,05). 

O número médio de ITUs no ano após o tratamento foi de 0,72 no grupo do placebo, 0,30 no grupo do suco de cranberry ( P  <0,05) e 0,39 no grupo do comprimido de cranberry ( P  <0,05). 

Nenhuma diferença significativa na taxa de ITUs relatadas foi observada ao comparar os grupos de suco de cranberry e comprimidos de cranberry ⁸⁷. 

O risco geral de viés foi julgado pelos pesquisadores como sendo baixo neste estudo, mas a dose de proantocianidinas não foi especificada e a investigação não foi adequadamente desenvolvida para detectar uma diferença significativa entre os grupos de tratamento e controle.

Em outro estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, Vostalova e colegas ⁸⁸ compararam o uso de cranberry em pó (com uma dosagem de proantocianidinas claramente definida) com placebo. 

No geral, 182 mulheres com idade entre 18 e 75 anos com história de duas ITUs sintomáticas no ano anterior foram incluídas e 83 foram randomizadas para receber 500 mg de cranberry em pó (contendo 2,8 mg de proantocianidinas) por dia ou para receber placebo. 

Durante o período de acompanhamento de 6 meses, a proporção de mulheres com mais de uma ITU foi significativamente menor no grupo cranberry (10,8%) do que no grupo placebo (25,81%) ( P  = 0,04). Esses achados corresponderam a uma redução de RR de 58% no grupo cranberry em comparação com o placebo, e este estudo teve um baixo risco de viés ⁸⁸. 

Maki e colegas ⁸⁹ relataram os resultados de um ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado de 24 semanas comparando 240 ml de suco de cranberry por dia ( n  = 185) com placebo ( n  = 188) em mulheres com história de recorrência UTI. ITU recorrente foi definida como dois ou mais episódios de ITU autorreferida sem confirmação microbiológica. 

Foi observada uma redução de 39% nos episódios de ITU clínica com suco de cranberry e uma redução de 37% na ITU clínica com episódios de piúria. 

Nenhuma diferença na taxa de ITUs confirmadas microbiologicamente foi observada e, no geral, uma ITU foi evitada para cada 3,2 pessoas-ano ⁸⁹ . 

Kontiokari e colegas ⁹⁰ compararam o efeito do suco de cranberry-lingonberry ouLactobacillus GG bebida com placebo em 150 mulheres com história de uma ITU causada por E. coli (> 10 ⁵ unidades formadoras de colônias (UFC) / ml E. coli ). 

Os pacientes foram tratados com antibióticos para a infecção aguda e tiveram a confirmação subsequente de uma cultura de urina negativa antes de serem randomizados 1: 1: 1 para receber suco de cranberry-lingonberry, bebida de Lactobacillus GG ou placebo. 

Os pacientes foram monitorados por 12 meses, e o suco de cranberry-lingonberry resultou em uma redução de 20% no risco absoluto de recorrência em comparação com o placebo ( P  = 0,023), enquanto nenhuma diferença no risco de recorrência foi relatada entre os LactobacilosBebida GG e o grupo placebo. 

O estudo deveria durar 12 meses, mas os pacientes do grupo de suco de cranberry-lingonberry foram monitorados por apenas 6 meses enquanto o fabricante parava de produzir este suco. 

Durante esse período de 6 meses, 8 mulheres (16%) no grupo cranberry-lingonberry, 19 (39%) no grupo de bebida GG de Lactobacillu e 18 (36%) no grupo controle tiveram pelo menos um episódio de ITU. 

No entanto, a natureza não cega deste estudo é uma limitação e fonte de viés potencial, e este estudo relatou resultados especificamente em pacientes com ITUs causadas apenas por E. coli .

Os resultados dos testes sobre o efeito do cranberry na UTI não foram todos positivos. 

Um estudo comparou o uso de duas doses diferentes de suco de cranberry (4 onças ou 8 onças por dia) com placebo em 176 mulheres na pré-menopausa com história de ITU recorrente (definida como uma ou mais ITU diagnosticada clinicamente no ano anterior). 

Nenhuma diferença no número de ITUs confirmadas clinicamente ou confirmadas por cultura ou diferença no tempo para a primeira ITU foi relatada entre os grupos cranberry e placebo no ponto de acompanhamento de 6 meses (27,5% e 30,4%, respectivamente; P =  0,70) ⁹¹ . 

No entanto, foi observada uma tendência a um efeito protetor do suco de cranberry, com a proporção de mulheres com E. coli fimbriado Pisolados consideravelmente reduzidos em ambos os grupos de cranberry (43,5% nos grupos de cranberry e 80% no grupo de placebo, P  = 0,07). 

Essas descobertas sugerem que ocorre um efeito protetor relacionado ao cranberry, e os autores sugeriram que estudos maiores e bem desenvolvidos são necessários para determinar se o cranberry é eficaz na redução de ITUs ⁹¹. 

Um grande estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo comparou o uso de suco de cranberry (8 onças duas vezes ao dia) com suco de placebo (mesma cor e sabor do suco de cranberry, mas sem qualquer componente de cranberry) em 319 mulheres com idade média de 21 anos. 

Os pacientes foram incluídos após um episódio de ITU aguda não complicada; portanto, os participantes não eram um grupo específico de pacientes com ITU recorrente. 

Além disso, todos os pacientes foram solicitados a beber 240 ml de líquido duas vezes ao dia (seja no grupo de intervenção ou controle) como parte do protocolo do estudo. 

Nenhuma diferença significativa na redução de ITUs foi observada ⁹² ; no entanto, a taxa geral de recorrência em ambos os grupos foi muito menor do que seria esperado da literatura (16,9% em comparação com 30% esperados ⁹³) 

Uma possível razão para essa discrepância foi que o suco do placebo continha ácido ascórbico, e esse componente pode ter tido um papel na prevenção da recorrência da ITU no grupo do placebo, confundindo assim o resultado. 

Além disso, o protocolo do estudo pode ter levado à melhora da hidratação no grupo placebo, possivelmente reduzindo a recorrência de ITU e confundindo o desfecho primário.

Evidência clínica em comparação com a profilaxia antibiótica

Dois estudos compararam a eficácia do extrato de cranberry com a de antibióticos em baixas doses. 

McMurdo e colegas de trabalho descobriram que as cápsulas de suco de cranberry são quase tão eficazes quanto o trimetoprim profilático na redução do risco de ITU recorrente em um estudo randomizado envolvendo 137 mulheres com idade> 45 anos ⁹⁴. 

Mulheres com ITU recorrente (definido como duas ITUs diagnosticadas clinicamente nos 12 meses anteriores) foram randomizadas para receber 500 mg de extrato de cranberry diariamente ou trimetoprima 100 mg uma vez ao dia e foram monitoradas por 6 meses. 

A diferença no risco de desenvolver uma ITU entre os dois grupos não foi estatisticamente significativa, com menos efeitos adversos no grupo cranberry. 

No entanto, um estudo em mulheres mais jovens (idade mediana de 34,8 no grupo de cranberry e 36,1 no grupo de antibióticos) comparou o uso de cápsulas de cranberry com sulfametoxazol-trimetoprim em um ensaio duplo-cego randomizado ⁹⁵. 

No geral, 221 mulheres na pré-menopausa com ITU recorrente (definida como três episódios de ITU autorreferida nos 12 meses anteriores) receberam 480 mg de trimetoprima-sulfametoxazol por dia ou 500 mg de cápsulas de cranberry duas vezes ao dia e foram monitoradas por 12 meses. 

A profilaxia antibiótica foi mais eficaz na redução do risco de ITU recorrente, mas à custa do aumento da resistência aos antibióticos ⁹⁵ .

Uma revisão Cochrane por Jepson e colegas 85  publicada em 2012 incluiu 24 estudos, totalizando 4.473 pacientes. 

A redução do risco de ITU recorrente com tratamento de cranberry não foi estatisticamente significativa (RR 0,86, IC de 95% 0,71-1,04), e nenhum benefício foi encontrado para qualquer um dos seguintes subgrupos quando os dados de todos os estudos foram reunidos: mulheres com ITU recorrente, idosos, mulheres grávidas, crianças com ITU recorrente, pacientes com câncer ou pessoas com bexiga neurogênica ⁸⁵. 

No entanto, os estudos foram heterogêneos no que diz respeito à definição de ITU utilizada, a população de pacientes estudada e a formulação de cranberry investigada, e a maioria dos estudos não relatou a concentração do ingrediente ativo utilizado. 

Uma série de outras revisões sistemáticas relataram resultados positivos. 

Wang e colaboradores 86 realizaram uma meta-análise de 10 ensaios clínicos randomizados, incluindo 1.494 pacientes. 

Os produtos contendo oxicoco foram considerados eficazes na redução do número de ITU em certas coortes: mulheres com ITU recorrente, mulheres em geral e crianças. 

No entanto, a heterogeneidade considerável entre os estudos (no que diz respeito à população estudada, a definição de ITU utilizada e o produto cranberry investigado) limita as conclusões alcançadas. 

Beerepoot e Geerlings ⁹⁶realizaram uma revisão sistemática e meta-análise de dois ensaios clínicos randomizados controlados por placebo apenas em mulheres com ITU recorrente (mais de três ITUs no ano anterior). 

Os resultados mostraram que os produtos de cranberry reduziram a recorrência de ITU neste grupo específico (RR 0,53, IC 95% 0,33-0,83). 

Por fim, uma revisão sistemática e meta-análise de 28 estudos incluindo 4.947 pacientes mostraram que o uso de produtos de cranberry reduziu significativamente (razão de risco 0,6750, IC 95% 0,5516-0,7965; P  <0,0001) o risco de ITUs, especialmente em pacientes com uma história de ITU recorrente (embora a definição de ITU recorrente nesta revisão não tenha sido descrita) ⁸⁴ . 

No entanto, esses achados devem ser confirmados em estudos maiores e bem desenvolvidos antes que conclusões definitivas possam ser feitas.

Grupos populacionais específicos

O papel do cranberry na redução da recorrência de ITU foi estudado em várias populações específicas, incluindo pacientes com distúrbios neurogênicos da bexiga, idosos (com idade> 65 anos), crianças e mulheres grávidas. 

Pacientes com idade> 65 anos em instituições de cuidados de longo prazo foram estudados por Caljouw e colegas ⁹⁷ . 

As cápsulas de cranberry foram eficazes na redução do número de ITUs diagnosticadas clinicamente (com base na presença de sintomas ou sinais específicos e inespecíficos relacionados à micção ou um teste de urina positivo para nitritos ou leucócitos) em pacientes com alto risco de desenvolver uma ITU (aqueles com cateteres de demora por> 1 mês, uma história de diabetes mellitus e / ou mais de uma ITU nos últimos 12 meses) (62,8 versus 84,8 por 100 pessoas-ano em risco; P = 0,04), mas nenhuma diferença foi observada entre os grupos cranberry e placebo em pacientes sem esses fatores de risco (40,3 versus 33,4 por 100 pessoas-ano em risco; P =  0,30). 

No mesmo estudo, usando uma definição mais rigorosa de recorrência de ITU, incluindo um crescimento de MSU de> 10 ⁵ UFC / ml para definir ITU, além dos critérios clínicos descritos acima, nenhum efeito benéfico estatisticamente significativo do cranberry sobre o placebo foi observado (efeito do tratamento 1,02 (IC 95% 0,68-1,55; P  = 0,91)) ⁹⁷. 

Outro estudo com 185 idosos residentes em lares de idosos com idade média de 86 anos não relatou melhora significativa nas taxas de bacteriúria ou piúria com cápsulas de cranberry (contendo 72 mg de proantocianidinas por dia) em comparação com placebo em 1 ano (29,1% versus 29,0%; OR 1,01, IC 95% 0,61-1,66; P  = 0,984) ⁹⁸ . 

No entanto, a população do estudo era bastante pequena e a maioria dos pacientes não sofria de ITU recorrente.

O papel do cranberry em crianças e mulheres grávidas também foi estudado. 

Um estudo realizado em crianças treinadas para ir ao banheiro de até 18 anos com história de duas ou mais ITUs anteriores, na ausência de anormalidades urológicas anatômicas, mostrou uma redução de 65% das ITUs com o uso de cranberry em 1 ano (incidência de ITU 0,4 por paciente por ano em comparação com 1,15 no grupo de placebo; P  = 0,045) ⁹⁹ . 

Outro ensaio randomizado com 84 meninas de 3 a 14 anos descobriu que o consumo de 50 ml de suco de cranberry por dia resultou em uma redução significativa nas ITUs sintomáticas em comparação com 100 ml de bebida Lactobacillus GG administrada por 5 dias por mês ou placebo aos 6 meses ponto de acompanhamento (incidência de ITU: 18,5% no grupo cranberry, 42,3% noGrupo Lactobacillus e 48,1% no grupo placebo; P  <0,05) ¹⁰⁰ . 

Em um estudo com 188 mulheres grávidas com <16 semanas de gravidez, as mulheres foram alocadas aleatoriamente em um dos três grupos: coquetel de suco de cranberry três vezes ao dia ( n  = 58); suco de cranberry no café da manhã, depois placebo no almoço e no jantar ( n  = 67); ou placebo três vezes ao dia ( n  = 63). 

As taxas de ITU sintomática foram reduzidas em 41% no grupo que tomou cranberry três vezes ao dia, mas o estudo não foi devidamente desenvolvido para detectar uma diferença significativa nesta medida de resultado, e a taxa de abandono devido a distúrbios gastrointestinais foi alta (39% ) ¹⁰¹ . 

Em termos de segurança, uma revisão sistemática por Dugoua e colegas¹⁰² não encontraram nenhuma preocupação para a mãe ou o feto com o consumo pré-natal de suco de cranberry, embora sua segurança e danos durante a amamentação sejam desconhecidos.

Em resumo, as evidências são contraditórias sobre o uso de cranberry e produtos contendo cranberry como profilaxia para ITU recorrente (Quadro  1) A maioria dos estudos tem um pequeno número de participantes e diferentes formulações e doses de cranberry. 

No entanto, vários ensaios clínicos randomizados bem conduzidos sugerem que os produtos de cranberry podem ser eficazes em populações específicas (mulheres com ITU recorrente, mulheres em geral e crianças). 

Os produtos cranberry são facilmente acessíveis, têm baixo perfil de efeitos adversos e não apresentam o mesmo risco de resistência bacteriana que os antibióticos. 

Mulheres com ITU recorrente devem ser informadas sobre a evidência mista de eficácia, mas baixo perfil de efeitos adversos, se desejarem usar cranberry para a prevenção de ITUs. 

No entanto, para que recomendações fortes sejam feitas, estudos maiores e bem planejados são necessários.

Antiinflamatórios não esteróides

As primeiras interações hospedeiro-patógeno e a gravidade da resposta inflamatória aguda do hospedeiro nas primeiras 24 horas após a infecção podem determinar o risco de desenvolver cistite crônica (sintomas persistentes, em oposição à resolução completa dos sintomas que caracterizam a ITU aguda), como foi demonstrado em modelos de mouse ¹⁰³ . 

A presença de piúria grave, lesão da mucosa vesical e níveis elevados de citocinas específicas (IL-5, IL-6, IL-8 e G-CSF) são preditores do desenvolvimento de cistite crônica ¹⁰³ . 

Curiosamente, a supressão desta resposta inflamatória por pré-administração de dexametasona (um corticosteroide) antes da indução de ITU reduziu o risco de desenvolver cistite crônica em camundongos (2 de 17 versus 13 de 18; P <  0,001)¹⁰³ . 

A inflamação crônica da bexiga que ocorre como resultado da exposição de longo prazo a bactérias resulta em hiperplasia linfonodular e infiltração de células B na submucosa da bexiga e foi observada em estudos de pacientes com bexiga neurogênica e ITU recorrente ¹⁰⁴ . 

Os níveis de citocinas séricas e fatores de crescimento envolvidos no desenvolvimento de monócitos e macrófagos estavam aumentados em mulheres com ITU recorrente em comparação com aquelas sem ¹⁰⁵ . 

Além disso,a expressão de mRNA daciclooxigenase 2 ( Cox2 ) é aumentada em modelos de camundongo de ITU em até 50 vezes nas 24 horas após ainfecção por E. coli , e a expressão de COX2 é aumentada em partículas de urina de pacientes com ITU ^105 , 106. 

A inibição de COX2 em um modelo de camundongo levou a uma redução significativa na gravidade da piúria após UTI, com títulos bacterianos reduzidos na bexiga e uma incidência diminuída de cistite crônica recorrente (31% (8 de 26) versus 77% (20 de 26) ); P  <0,05) ¹⁰⁵ . 

Esses resultados sugerem um possível papel benéfico para AINEs ou inibidores de COX2 no tratamento de ITU aguda e na prevenção do desenvolvimento de ITU recorrente.

Evidência clínica

Nenhum estudo avaliando AINEs como agente profilático para prevenir a recorrência de ITU foi realizado (Quadro 1). 

Dois ensaios clínicos randomizados avaliaram o uso do AINE ibuprofeno para o tratamento de ITUs agudas não complicadas em mulheres. 

Bleidorn e colegas ¹⁰⁷ realizaram um estudo duplo-cego comparando o ibuprofeno com o antibiótico ciprofloxacina, ambos administrados por 3 dias, em 79 mulheres que apresentavam uma ITU aguda. 

No dia 4, 58% dos pacientes no grupo de ibuprofeno estavam livres de sintomas em comparação com 52% no grupo de ciprofloxacina ( P = 0,744). 

No entanto, 33% dos pacientes no grupo de ibuprofeno necessitaram de tratamento com antibióticos secundários para sintomas persistentes, em comparação com 18% no grupo de ciprofloxacina, e as culturas de urina negativas no dia 7 foram maiores no grupo de ciprofloxacina, mas isso não foi estatisticamente significativo (71,9% versus 48,5%; P  = 0,093). 

A principal limitação deste estudo foi o fato de não ter potência suficiente para determinar a superioridade do ibuprofeno sobre a ciprofloxacina. 

Outro estudo duplo-cego comparou o ibuprofeno com o antibiótico de amplo espectro fosfomicina em 494 mulheres com uma ITU aguda não complicada ¹⁰⁸ . 

A necessidade de antibióticos no dia 28 após a ITU foi significativamente menor no grupo de ibuprofeno (35% versus 100%; P < 0,0001), e 67% das mulheres no grupo do ibuprofeno se recuperaram sem tratamento com antibióticos. 

No entanto, as mulheres que receberam ibuprofeno tiveram uma carga maior de sintomas no dia 7 e uma maior incidência de desenvolvimento de pielonefrite do que as mulheres que receberam antibiótico. 

Além disso, estudos anteriores mostraram que a história natural da ITU é de resolução espontânea sem tratamento em 28% dos pacientes ¹⁰⁹ , e outro ensaio randomizado comparando o antibiótico nitrofurantoína com placebo em mulheres com ITU aguda relatou que 54% dos pacientes no grupo placebo braço teve melhora sintomática no dia 3, e 40% tiveram um MSU negativo no dia 7 (ref. ¹¹⁰) 

Assim, os resultados relativos à eficácia dos AINEs para ITU devem ser interpretados com cautela, mas justificam uma investigação mais aprofundada em grandes estudos randomizados. 

Curiosamente, o inibidor de COX2 celecoxib demonstrou reverter a resistência a múltiplas drogas e aumentar a suscetibilidade das bactérias aos antibióticos comuns ¹¹¹. 

Neste estudo in vitro, o celecoxib não foi bactericida, mas demonstrou aumentar a sensibilidade das bactérias aos antibióticos ampicilina, canamicina, cloranfenicol e ciprofloxacina. 

Usando um ensaio de efluxo de brometo de etídio, o efeito inibitório do celecoxib foi demonstrado ser causado pelo bloqueio da bomba de efluxo de resistência a múltiplas drogas bacteriana, aumentando assim o acúmulo de antibióticos nas células bacterianas. 

Essas descobertas sugerem uma nova intervenção para o tratamento de ITUs causadas por bactérias resistentes aos medicamentos. 

Este agente requer estudos adicionais em ensaios de tratamento de ITU em mulheres.

Probióticos

Probióticos são microrganismos vivos que, ao serem consumidos, conferem benefícios à saúde. 

A flora bacteriana normal em humanos é considerada um mecanismo de defesa chave contra infecções; portanto, aumentar essa flora normal com probióticos é uma estratégia atraente para prevenir a infecção.

Mecanismo de ação

Em mulheres saudáveis, a vagina é um ecossistema equilibrado no qual a flora normal tem um papel crítico na proteção contra a colonização por organismos patogênicos que podem causar infecções do trato urinário. 

As espécies de Lactobacillus são os organismos comensais predominantes presentes nas áreas vaginal e periuretral e são responsáveis ​​por prevenir a aderência e migração de patógenos para o urotélio da bexiga ¹¹² . 

Foi demonstrado que uma redução significativa nos níveis de lactobacilos vaginais está associada a um aumento da taxa de colonização vaginal por E. coli (OR 4,0; P =  0,01) ¹³ , e uma depleção nos níveis também ocorre após a relação sexual, uso de espermicida e em mulheres na pós-menopausa , todos comprovadamente fatores de risco para ITUs^{13 , 32 , 113} . 

O uso repetido de antibióticos também pode afetar adversamente a composição local de lactobacilos da vagina e, em um estudo com 70 mulheres tratadas com antibióticos para ITU, um esfregaço vaginal 4-6 horas após o tratamento mostrou colonização de lactobacilos em apenas 14% das mulheres ¹¹⁴ .

Acredita-se que os lactobacilos exerçam seus efeitos protetores por meio de muitos mecanismos (Fig.  5). 

Esses organismos competem com os uropatógenos pelos receptores de adesão epitelial vaginal, evitando assim que os organismos uropatogênicos colonizem a vagina ¹¹⁵. 

A adesão pode ser bloqueada por exclusão (ocupando locais de ligação para que os uropatógenos não possam se ligar inicialmente), competição (competindo diretamente com os uropatógenos por receptores de adesão disponíveis nas células epiteliais vaginais) ou deslocamento (deslocando uropatógenos que já se ligaram às células epiteliais vaginais). 

A coagregação de lactobacilos com uropatógenos, criando assim um microambiente no qual as substâncias antimicrobianas produzidas por lactobacilos (como peróxido de hidrogênio, ácido lático e bacteriocina) estão concentradas perto dos uropatógenos, resulta na inibição da formação de biofilme bacteriano e regulação negativa de citocinas pró-inflamatórias ( tal como fator de necrose tumoral, IL-6, IL-8 e IL-10) ^{116 , 117 , 118 , 119}. 

Um estudo in vitro, examinou os efeitos anti-adesão de três Lactobacillus estirpes ( Lactobacillus salivarius UCM572, Lactobacillus acidophilus 01 e Lactobacillus plantarum CLC17) em bactérias uropatogênicas ( E. coli ATCCR53503, E. coli 10791, Enterococcus faecalis 04-1, E. faecalis 08- 1 e Staphylococcus epidermidis 08–3) a um modelo in vitro de células epiteliais da bexiga (T24) ¹²⁰ . 

Certas cepas de Lactobacillus ( L. salivarius UCM572 e L. acidophilus01) foram encontrados para prevenir a adesão de uropatógenos comuns ao urotélio da bexiga, indicando assim um papel além da colonização vaginal ¹²⁰ . 

Além disso, lactobacilos demonstraram ter efeitos antimicrobianos contra E. coli produtoras de ESBL , bem como organismos multirresistentes, com os maiores efeitos observados para as cepas de L. plantarum e Lactobacillus fermentum ^121 , 122 . 

Em um estudo in vitro, 11 isolados de Lactobacillus foram testados contra uropatógenos multirresistentes ( Candida albicans , K. pneumoniae , P. aeruginosa , E. coli eE. faecalis ), e todos os isolados de Lactobacillus apresentaram uma zona de inibição de crescimento de> 10 mm contra todos os organismos uropatogênicos de teste, com L. plantarum e L. fermentum mostrando os maiores efeitos com zonas de inibição de crescimento de até 28 mm ¹²¹ . 

Um outro estudo in vitro de seis Lactobacillus estirpes ( Lactobacillus gasseri HLAB 414, Lactobacillus rhamnosus HY7801, L. acidophilus SNUL, L. plantarum AK8-4, Lactobacillus paracasei CH15-2 e L. acidophilus Antibio300 rastreados contra quatro uropatógenos (BLEE (-) E . coli, ESBL (+) E. coli , Proteus vulgaris e E. faecalis ) mostraram resultados semelhantes, com um tamanho médio da zona inibitória entre 10,5 e 20,5 mm para espécies de Lactobacillus , em comparação com <6,0-27,5 mm para antibióticos, dependendo dos padrões de resistência dos uropatógenos ¹²² . 

No geral, a atividade antibacteriana dos lactobacilos foi menos potente do que os antibióticos sensíveis, mas mais potente do que os antibióticos resistentes ( P  <0,05). 

No entanto, esses achados in vitro precisam ser confirmados in vivo para entender os benefícios clínicos potenciais de diferentes cepas de lactobacilos na prevenção e tratamento de ITUs.

Competição por nutrientes, produção de substâncias que são diretamente tóxicas para bactérias uropatogênicas (como peróxido de hidrogênio, bacteriocinas e substâncias semelhantes às bacteriocinas) e criação de um pH vaginal ácido (através da produção de ácido láctico) são outros mecanismos pelos quais os lactobacilos foram mostrados para reduzir a colonização vaginal e uretral com uropatógenos ^112 , 123 . 

Um estudo mostrou que os metabólitos tóxicos produzidos por lactobacilos (peróxido de hidrogênio e ácido láctico) agem cooperativamente para matar organismos uropatogênicos in vitro, com o peróxido de hidrogênio demonstrando atividade matadora aumentada na presença de ácido láctico ¹²⁴. 

Uma hipótese proposta para explicar esse achado é que o ácido láctico aumenta a permeabilidade da membrana celular externa Gram-negativa a compostos antimicrobianos (como o peróxido de hidrogênio), aumentando assim seus efeitos bactericidas; usando um ensaio de captação de sonda fluorescente, o ácido láctico demonstrou aumentar a permeabilidade da membrana celular de E. coli in vitro ¹²⁵ . 

Os lactobacilos também demonstraram ter um papel na modulação do sistema imunológico do hospedeiro. 

Os lactobacilos podem ativar a via do receptor Toll-like (TLR), produzindo interleucinas e fator de diferenciação mieloide 88 (MYD88), montando assim uma resposta imunológica contra uropatógenos ¹²⁶ . 

L. rhamnosusFoi demonstrado que GR-1 potencializa especificamente a via do fator nuclear-κB (NF-κB) (que é ativada por UPEC) ao liberar várias proteínas imunomoduladoras (como NLP / P60, GroEL e fator de alongamento Tu) ¹²⁷ . 

Essas proteínas imunomoduladoras podem ser novos alvos para o desenvolvimento futuro de drogas não antibióticas.

A contribuição relativa de todas essas diferentes propriedades antimicrobianas para a eficácia clínica geral é desconhecida, pois nem todas as cepas de Lactobacillus possuem todas essas propriedades. 

Um estudo in vitro avaliando 15 cepas diferentes de Lactobacillus descobriu que Lactobacillus crispatus tinha uma maior capacidade de bloquear a adesão do uropatogênio às células epiteliais vaginais do que os outros lactobacilos estudados, enquanto outras cepas (como Lactobacillus jensenii ) tinham uma maior capacidade de inibir diretamente o crescimento de uropatógenos ¹¹⁶ . 

Outro estudo descobriu que apenas 82% de todas as cepas de Lactobacillus estudadas produziram peróxido de hidrogênio e apenas 68% produziram bacteriocina ¹²³. 

Existem diferenças consideráveis ​​entre as cepas, e essas diferenças são importantes ao avaliar seu papel potencial como agentes terapêuticos para prevenir ITUs.

Evidência clínica

Apesar dos benefícios teóricos de restaurar os níveis normais de comensais de lactobacilos em pacientes com ITU recorrente, os ensaios clínicos relataram resultados mistos.

Esta falta de consistência é causada pela grande heterogeneidade em termos de cepa de Lactobacillus usada, modo de entrega, dosagem e duração do tratamento. 

Além disso, os resultados podem ser afetados pelo tipo de população estudada (por exemplo, mulheres de diferentes raças podem ter diferentes composições normais de microbioma vaginal ¹²⁸) 

Assim, diferentes cepas podem produzir diferentes resultados clínicos, dependendo de muitas variáveis. 

A via de parto, seja vaginal ou oral, pode afetar o nível de colonização de lactobacilos na vagina. 

É importante ressaltar que benefícios clinicamente significativos foram relatados apenas para cepas de Lactobacillus bem caracterizadas, independentemente da via de administração; portanto, os ensaios clínicos de compostos de lactobacilos devem relatar o uso de cepas bem caracterizadas. 

Um estudo com 47 mulheres usando uma cepa de L. acidophilus não caracterizada que não colonizou a vagina não mostrou diferença na redução das taxas de ITU ¹²⁹ . 

Além disso, em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, a administração oral diária de iogurte contendo 10 ⁹ UFC deL. rhamnosus GG por um mês não levou a nenhum aumento significativo na colonização vaginal ¹³⁰ . 

No entanto, usando cepas bem caracterizadas, L. rhamnosus GR-1 e Lactobacillus reuteri RC-14 podem ser detectados na vagina de uma mulher de 33 anos com história de ITU recorrente por> 3 semanas após a inserção de um pessário vaginal contendo L. rhamnosus GR-1, e a paciente não teve mais ITU durante o período de estudo de 7 semanas ¹³¹. 

A administração oral também mostrou resultar em colonização vaginal após o trânsito através do trato gastrointestinal, embora o número de lactobacilos que podem atingir a vagina dessa forma seja menor do que a instilação vaginal direta e depende da viabilidade das cepas conforme passam pelo intestino ^132 , 133 . 

No entanto, uma vantagem da via oral poderia ser o possível efeito adicional dos lactobacilos na redução da transferência de organismos intestinais uropatogênicos do reto para a vagina ¹³³ . 

Mezzasalma e colegas ¹³⁴ demonstraram que a administração oral de formulações probióticas multiespécies antimicrobianas (contendo L. acidophilus e L. reuteri , ouL. plantarum , L. rhamnosus e Bifidobacterium animalis subsp. lactis ) leva ao aumento da presença delas nas vaginas de 40 mulheres na pré-menopausa quando administrado diariamente por 14 dias, o que pode reduzir o número de bactérias uropatogênicas e de leveduras ¹³⁵ . 

Um ensaio randomizado controlado com placebo de 64 mulheres saudáveis ​​sem história anterior de ITU mostrou que a administração oral diária de cápsulas de L. rhamnosus GR-1 e L. reuteri RC-14 administradas juntas levou a um aumento significativo no número de lactobacilos vaginais no dia 28 (aumento log10 em comparação com placebo; P =  0,08) e 60 (aumento log10 de 0,4 em comparação com placebo; P = 0,05) em comparação com o grupo de controle e pode converter algumas mulheres de um estado de vaginose bacteriana em não ter este transtorno ¹³⁵ .

Probióticos orais

Quatro ensaios clínicos randomizados foram realizados sobre os efeitos dos probióticos orais como agente profilático na prevenção de ITU recorrente, com resultados mistos ^{90 , 100 , 136 , 137} . 

Dois estudos designaram aleatoriamente os pacientes para uma bebida de 100 ml de L. rhamnosus GG, 50 ml de suco de cranberry ou controle (sem intervenção) ^{90 , 100 .} 

Ferrara e colegas ¹⁰⁰ avaliaram 84 meninas (idade média de 7,5 anos, variação de 3 a 14 anos) com mais de uma UTI positiva para E. coli no ano anterior. L. rhamnosus GG foi usado na dose de 4 × 10 ⁷CFU e foi tomado 5 dias por mês durante 6 meses. 

O suco de cranberry continha 7,5 g de concentrado de cranberry e 1,7 g de concentrado de lingonberry em 50 ml de água sem aditivos de açúcar e foi ingerido diariamente durante 6 meses. 

A incidência de ITU sintomática foi significativamente reduzida no braço do suco de cranberry em comparação com o grupo Lactobacillus (18,5% versus 42,3%; P  <0,05), mas nenhuma diferença foi observada entre os Lactobacillus e os braços de controle. 

Em um estudo semelhante, 150 mulheres adultas com ITU recorrente (definida como mais de uma ITU por E. coli no ano anterior) foram randomizadas para 100 ml de L. rhamnosus GG por 5 dias por mês por 1 ano (em uma dose de 4 × 10 ¹⁰ CFU), 50 ml de suco de cranberry-lingonberry diariamente por 6 meses ou controle (sem intervenção) ⁹⁰ . 

Aos 6 meses, uma ITU recorrente sintomática foi relatada em 16% dos participantes no grupo cranberry-lingonberry, 39% no grupo Lactobacillus e 36% no grupo placebo, sugerindo novamente que Lactobacillus não teve nenhum benefício na redução da recorrência de ITU. 

No entanto, esse resultado pode ter sido causado pelo regime de dosagem usado ou pela incapacidade dessa cepa de Lactobacillus de colonizar a vagina. 

A falta de efeito observada nestes estudos não deve, portanto, ser generalizada para todos os LactobacillusDeformação. 

Para apoiar esta recomendação, um estudo de 120 pacientes (com idades entre 13-36 anos) com ITU recorrente (definido como um crescimento bacteriano de> 10 ³  UFC / ml em cultura de urina aspirada suprapúbica ou> 10 ⁵  UFC / ml em cultura de urina cateterizada (crianças não treinadas no banheiro) e cultura de urina limpa (crianças treinadas no banheiro)) e refluxo vesicouretérico primário randomizado para L. acidophilus oral ou profilaxia antibiótica trimetoprim-sulfametoxazol por 1 ano mostrou que o uso de Lactobacillus foi equivalente à profilaxia antibiótica na redução Recorrência de ITU ¹³⁷ . 

Outro estudo com 85 meninos e meninas (de 3 a 15 anos) comparando a profilaxia antibiótica com nitrofurantoína isolada com L. acidophiluse B. animalis subsp. 

A profilaxia com antibiótico lactis mais nitrofurantoína revelou que a combinação foi mais eficaz na redução da incidência de ITU febril do que apenas antibióticos profiláticos ¹³⁸ . 

Poucos estudos de probióticos orais em populações adultas com ITU recorrente foram realizados do que aqueles realizados em crianças. Um ensaio randomizado de 252 mulheres pós-menopáusicas com ITU recorrente (três episódios de ITU autorreferida nos 12 meses anteriores) randomizado para L. rhamnosus GR-1 oral e L. reuteriRC-14 ou profilaxia antibiótica com trimetoprima mostrou que os probióticos reduziram a taxa de ITU recorrente de 6,8 para 3,3 em 1 ano (mas os critérios do estudo para não inferioridade de 10% contra a profilaxia antibiótica não foram atendidos). 

No entanto, nenhuma resistência a antibióticos ocorreu no grupo de probióticos, enquanto a taxa de resistência no grupo de antibióticos chegou a 95% após 1 mês de tratamento ¹³⁶ ; portanto, os probióticos orais podem ser uma opção superior aos antibióticos para muitos pacientes.

Vaginal probiotics

O uso de Lactobacillus vaginal foi estudado principalmente em adultos. 

Num dos ensaios clínicos randomizados mais antiga, Baerheim e colegas ¹²⁹ alocados aleatoriamente 47 mulheres com ITU recorrente (definido como um ou mais episódios de infecção MSU-comprovada) para um supositório intravaginal contendo ≥7.5 × 10 ⁸  CFU de L. casei var. rhamnosus duas vezes por semana durante 26 semanas ou placebo. 

Nenhuma diferença significativa na taxa de recorrência de ITU (definida como sintomas além de> 1,0 × 10 ⁴  UFC / ml ou qualquer quantidade de Staphylococcus saprophyticus) foi encontrado entre os dois grupos. 

No entanto, essa observação não foi surpreendente, pois não foi observada diferença na taxa de colonização periuretral com este Lactobacillus não caracterizado entre os grupos. 

Usando duas cepas bem caracterizadas, L. casei var. rhamnosus GR-1 e L. fermentum B-54, Reid e colegas ¹³⁹ alocaram aleatoriamente 41 mulheres adultas na pré-menopausa (idade média de 23 anos) que tinham acabado de ser tratadas para uma ITU aguda em um supositório vaginal contendo 1,6 × 10 ⁹ organismos por cápsula duas vezes uma semana por 2 semanas, depois uma vez por mês por 2 meses ( n  = 19), ou a uma cápsula de placebo de leite desnatado esterilizado no mesmo regime ( n = 21). 

A recorrência de ITU foi reduzida em 6 meses no grupo de tratamento em comparação com o grupo de placebo (21% em comparação com 47%, razão de risco de 0,46 (IC de 95% 0,15-1,40)). 

Em outro estudo, 100 mulheres adultas na pré-menopausa (com idade entre 18-40 anos, idade média de 21 anos) com história de ITU recorrente (pelo menos uma ITU sintomática no ano anterior) foram aleatoriamente designadas em uma base de 1: 1 para um supositório vaginal contendo 1 × 10 ⁸ CFU / ml de L. crispatus uma vez ao dia por 5 dias, em seguida, semanalmente por 10 semanas ou placebo ¹⁴⁰ . 

Em 10 semanas, uma redução considerável foi observada no número de ITUs no grupo de Lactobacillus em comparação com o grupo de placebo (15% versus 27%; RR 0,5, IC 95% 0,2-1,2). 

Além disso, o aumento da colonização vaginal comL. crispatus se correlacionou com redução do risco de ITU durante o período de acompanhamento.

Uma revisão Cochrane de 2015 de todos os ensaios clínicos randomizados ou ensaios controlados quase randomizados comparando probióticos sem terapia, placebo ou outras intervenções profiláticas (como antibióticos) concluiu que os probióticos vaginais não forneceram nenhum benefício significativo em relação ao placebo ¹⁴¹ (Quadro  1). 

No entanto, foi observada uma heterogeneidade significativa entre os ensaios, os dados foram derivados de pequenos estudos e os relatórios metodológicos eram pobres em muitos. 

Outra meta-análise sugeriu que os probióticos eram seguros e eficazes na prevenção de ITU recorrente, mas uma recomendação definitiva não pôde ser feita devido ao pequeno número de pacientes e estudos envolvidos ¹⁴² . 

O uso de cepas bem caracterizadas de Lactobacillusparece promissor, e estudos maiores são necessários para permitir que conclusões firmes sejam feitas com relação ao seu uso. 

É importante compreender que nem todas as cepas probióticas são iguais, e a eficácia clínica precisa ser demonstrada para cada cepa particular que está sendo recomendada aos pacientes.

D- Manose

Mecanismo de ação

A D-manose é um isômero monossacarídeo da glicose e está envolvida na glicosilação de certas proteínas (por exemplo, anticorpos monoclonais). 

A absorção de D- Manose é rápida quando administrada por via oral e é detectável no plasma cerca de 30 minutos após o consumo e, por fim, é excretada no trato urinário ¹⁴³ . 

Fatores de virulência de bactérias entéricas, como E. coli , incluem fímbrias tipo 1 ou pili, que são apêndices proteicos que se estendem da célula bacteriana e são integrais para a fixação ¹⁴⁴. 

Os pili tipo 1 são compostos de proteínas Fim com uma molécula de adesão FimH na ponta do fibrilo. 

O domínio da lectina de adesão da FimH permite que ela se ligue às proteínas do hospedeiro manosiladas (as unidades de manose terminal da uroplacina 1a, glicoproteína Tamm-Horsfall e integrinas β1 e α3) na superfície do trato urinário ^{145 , 146 , 147 , 148} (Fig. 6) 

Modelos de camundongos de ITU causada por E. coli mostraram que a FimH é crítica em sua patogênese; assim, a FimH seria um bom alvo terapêutico para tratamentos futuros ¹⁴⁹ . 

A D-manose é semelhante em estrutura ao local de ligação dos receptores de glicoproteína urotelial (como a uroplakin), em concentração suficiente na urina, a D- manose pode causar saturação de adesinas FimH e evitar que as bactérias se liguem aos receptores de glicoproteína urotelial ¹⁵⁰ (Fig.  7). 

Em ratos inoculados com E. coli por injeção intravesical, uma preparação contendo 10% de D- manose mostrou reduzir a bacteriúria em comparação com o tratamento controle (solução salina normal) nos dias 1 e 5 ( P  <0,05 e P  <0,01, respectivamente) ¹⁵⁰ . 

Além disso, um estudo in vitro avaliou o efeito de D-manose na aderência de 73 diferentes cepas de E. coli , que haviam sido isoladas da urina, vagina ou área perianal de mulheres com ITU recorrente (90% das quais demonstraram aderência a células epiteliais vaginais e bucais in vitro) ¹⁵¹ . 

D- manose foi encontrado para inibir completamente a adesão de 42% destas E. coli estirpes de células epiteliais vaginais e inibidas mais 18% de estirpes de, pelo menos, 50% ¹⁵¹ .

Manosídeos sintéticos foram desenvolvidos que têm uma afinidade muito maior para o ligante FimH do que D-manose, com a adesão in vitro de E. coli à linha celular da bexiga humana 5637 sendo completamente inibida por uma concentração 100 vezes menor do manosídeo sintético heptil -α- D- manose do que D- manose ¹⁵² . 

Heptil-α- D- manose tem um comprimento de alquil otimizado para interação com FimH (Fig.  8) e, uma vez ligada, as bactérias são irreversivelmente inibidas em sua capacidade de se ligar à superfície urotelial, resultando em invasão reduzida e formação de IBC ¹⁵². 

Estudos em camundongos mostraram que esses antagonistas sintéticos da FimH têm um papel na profilaxia da ITU, bem como no tratamento da ITU aguda. 

Os camundongos que receberam um antagonista da FimH por injeção intraperitoneal ou oral 30 minutos antes de serem infectados com a administração de UPEC na bexiga mostraram ter uma carga bacteriana significativamente mais baixa 6 horas após a administração do antagonista da FimH em comparação com os camundongos controle tratados com solução salina tamponada com fosfato ( P  <0,001); descobertas semelhantes foram relatadas em modelos de camundongos de cistite crônica ¹⁵³ . 

A caracterização das estruturas de cristal de raios-X da FimH ligada à α- D- manose resultou no desenvolvimento de bifenil manosídeos sintéticos, como M4284, que tem uma afinidade de ligação ~ 100.000 vezes maior para a FimH do queD- manose. 

Em um modelo de camundongo de colonização de UPEC criada por inoculação transuretral de cistite humana isolada de E. coli UTI89, a administração oral de M4284 resultou em colonização intestinal significativamente reduzida com UPEC além de tratar UTI em comparação com camundongos tratados com um controle de veículo (ciclodextrina a 10% ) ( P  <0,05) ¹⁵⁴ . 

Antagonistas FimH também têm sido mostrados para aumentar a susceptibilidade de UPEC de antibióticos, mesmo em bactérias resistentes a antimicrobianos ¹⁵³. 

O desenvolvimento de tais manosídeos sintéticos como agentes terapêuticos tem se mostrado promissor como novos tratamentos não antibióticos para ITU em estudos pré-clínicos, e futuros ensaios clínicos em humanos são necessários antes que o papel dos antagonistas da FimH possa ser confirmado ¹⁵⁵ .

Evidência clínica

Faltam evidências clínicas para D-manose, e existe apenas um ensaio randomizado desse produto (Quadro 1). 

Neste estudo randomizado, prospectivo e controlado de 308 mulheres com ITU recorrente (dois episódios de cistite aguda em 6 meses ou três em 1 ano), os participantes foram randomizados para tomar D- manose diariamente (2 g de pó diluído em 200 ml de solução salina normal (Trato U)), nitrofurantoína (50 mg por dia) ou sem profilaxia ¹⁵⁶. 

A idade média das pacientes foi de 49 anos, e 47% das pacientes estavam na pós-menopausa, sem diferença significativa no número de mulheres na pós-menopausa entre os três grupos. 

Cada paciente havia sido tratado para uma ITU aguda com um curso de 1 semana de ciprofloxacina e foi confirmado como livre de ITU no momento da inclusão no estudo por uma cultura MSU mostrando <10 ³ UFC / ml de urina. 

Aproximadamente 77% das ITUs foram causadas por E. coli . 

Durante os 6 meses seguintes ITU aguda, aqueles participantes que receberam D-manose ou antibióticos tinham um risco inferior estatisticamente significativa de ITU recorrente do que aqueles que não receberam nenhum tratamento ( P <0,0001 para ambos os tratamentos em comparação com nenhum tratamento), com uma redução de risco absoluto de 45%. 

Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada ao comparar os grupos D- manose e nitrofurantoína. ITU aguda recorrente foi observada em 15%, 20% e 61% nos braços de D- manose, nitrofurantoína e sem profilaxia, respectivamente. 

D- Manose foi melhor tolerada do que nitrofurantoína, com 8% dos pacientes reclamando de diarreia como única queixa no grupo D- manose ¹⁵⁶ .

D- A adesão à manose foi estudada em uma pequena série de casos não controlados de pacientes com esclerose múltipla ¹⁵⁷ . 

Neste estudo, a adesão foi controlada através de retornos semanais de um diário de utilização, as chamadas telefónicas a partir da equipa do estudo na semana 1 e 8 do estudo e por pesagem e contagem dos D- recipientes de manose no ponto final do estudo (semana 16). 

A D-manose foi bem tolerada e as taxas de adesão à medicação foram muito altas (média de 99%); a razão mais comum para não tomar DMANOSE foi a falta de lembrança. 

Este estudo não foi projetado para avaliar a eficácia, mas relatou que D-manose reduziu a taxa de ITU por mês em 75% e 63% em pacientes sem e com cateteres, respectivamente. 

No entanto, esse grupo de pacientes com bexiga neurogênica, alguns dos quais usando cateteres, era heterogêneo e o diagnóstico de ITU foi feito com base no autoteste do paciente apenas com fita reagente de urina ¹⁵⁷ . 

A natureza descontrolada do estudo e o pequeno tamanho da amostra significam que a aplicabilidade de seus resultados é limitada. 

No entanto, esta investigação destaca a necessidade de ensaios clínicos de D- manose bem potenciados, randomizados e controlados por placebo  .

Uma combinação de medidas não antibióticas pode levar a resultados superiores à monoterapia. 

A D-manose em conjunto com extrato de cranberry e lactobacilos em pó também demonstrou tratar com sucesso a cistite aguda não complicada e os sintomas de ITU em 33 mulheres na pré-menopausa em um pequeno estudo piloto ¹⁵⁸ . 

Neste estudo piloto não controlado, mulheres com ITU aguda receberam duas doses por dia da combinação acima durante o primeiro mês e, em seguida, um sachê por dia até o 60º dia. 

A tira reagente de urina foi negativa para nitritos e esterase leucocitária em todos os pacientes no dia 60.

Além disso, a combinação de D- manose, N- acetilcisteína (um medicamento que demonstrou reduzir a formação de biofilme bacteriano in vitro ¹⁵⁹) e Morinda citrifolia (um extrato de fruta que se acredita ter propriedades antiinflamatórias e analgésicas) por 7 dias mostrou ser equivalente à administração diária do antibiótico prulifloxacina por 5 dias na prevenção de ITU após estudos urodinâmicos ¹⁶⁰ . 

Neste estudo de 80 pacientes submetidos à investigação urodinâmica, 40 foram randomizados para a combinação descrita acima e 40 foram randomizados para receber antibióticos após o estudo urodinâmico; 10 dias após o estudo urodinâmico, os pacientes foram submetidos à cultura de urina. 

A incidência de ITU foi semelhante em ambos os grupos (7,89% para o grupo de antibióticos e 5,4% no grupo de combinação; P  = 0,671) ¹⁶⁰ .

Esses resultados sugerem que a D- manose pode ser uma alternativa aos antibióticos no tratamento de ITU não complicada em mulheres e reduz o risco de recorrência. 

As evidências mostram que a D- manose é bem tolerada, mas maiores estudos randomizados são necessários para validar ainda mais seu uso. 

A avaliação do papel da D- manose no tratamento agudo versus profilaxia precisa de mais esclarecimentos, assim como seu papel em homens com ITU e ITUs complexas (como aquelas associadas à bexiga neurogênica). 

O desenvolvimento de manosídeos sintéticos com afinidade muito maior para FimH do que D- manose pode ser um caminho mais promissor para a prevenção de ITU recorrente, como tem sido sugerido em estudos pré-clínicos, e estudos clínicos desses agentes são aguardados.

Hipurato de metenamina

O hipurato de metenamina tem sido usado por décadas como um anti-séptico do trato urinário no tratamento de ITU, pois oferece as vantagens de ser bacteriostático sem o desenvolvimento de resistência antimicrobiana.

Mecanismo de ação

A metenamina, um hidrocarboneto cíclico, é hidrolisada em um ambiente ácido em amônia e formaldeído de acordo com a reação: rmN4 left( rmCH2 right)6+6 rmH2 rmO a4 rmNH3+6 rmHCHO rmN4 left( rmCH2 right)6+6 rmH2 rmO a4 rmNH3+6 rmHCHO

O mecanismo de ação dos sais de metenamina nas ITUs é considerado bacteriostático devido à produção de formaldeído a partir da hexamina, que ocorre na urina ácida ¹⁶¹ . 

Acredita-se que o formaldeído seja bacteriostático por inibir a divisão celular e levar à formação de ácido 1,3-tiazano-4-carboxílico, o que impede a síntese de metionina, um metabólito essencial envolvido na síntese citoplasmática. 

Assim, a ação do formaldeído é inibir a síntese nuclear e citoplasmática, resultando em bacteriostase ¹⁶² . 

Alguns estudos recomendam o uso de ácido ascórbico em adição ao hipurato de metenamina como um acidificante urinário, pois, in vitro, um pH urinário de <5,85 é necessário para produzir a concentração bacteriostática ideal de formaldeído de metenamina ¹⁶³; se esta acidificação é necessária ou auxilia seu modo de ação não está claro ^{164 , 165 , 166} .

Evidência clínica

Nenhum ensaio clínico com hipurato de metenamina para ITU foi relatado desde 2007.

O uso de hipurato de metenamina no tratamento de ITU foi o assunto de uma revisão da Cochrane em 2012 (ref. ¹⁶⁴ ) (Quadro 1). 

No total, 13 estudos envolvendo 2.032 participantes foram incluídos, com a maioria dos estudos ocorrendo antes do ano 2000.

A dose de hipurato de metenamina variou entre 1 ge 4 g por dia, com dois estudos também usando um agente de acidificação urinária (vitamina C ou fosfato de ácido de sódio) ^167 , 168. 

O conjunto de dados usado refletiu uma população de pacientes muito heterogênea com coortes de mulheres na pré-menopausa e na pós-menopausa, aquelas com ITU recorrente, homens submetidos à cirurgia de próstata, mulheres após cirurgia ginecológica, pacientes com lesão da medula espinhal e aqueles com cálculos do trato urinário. 

Aproximadamente metade dos estudos teve apenas uma duração de acompanhamento de 1 mês. 

ITU sintomática foi relatada em seis estudos (654 pacientes) e bacteriúria em oito estudos (796 pacientes). 

As estimativas gerais combinadas para as medidas de desfecho principais (a proporção de pacientes com ITU sintomática e a proporção de pacientes com ITU confirmada por critérios microbiológicos) não foram interpretáveis ​​devido à heterogeneidade subjacente. 

Contudo, as análises de subgrupo sugeriram que o hipurato de metenamina pode ser benéfico em pacientes sem anormalidades do trato renal (ITU sintomática: RR 0,24, IC 95% 0,07–0,89; bacteriúria: RR 0,56, IC 95% 0,37–0,83) em comparação com aqueles com anormalidades conhecidas (sintomático ITU: RR 1,54, IC 95% 0,38–6,20; bacteriúria: RR 1,29, IC 95% 0,54–3,07). Para a duração do tratamento de curto prazo de ≤ 1 semana, uma redução significativa foi observada em pacientes com ITU sintomática sem anormalidades do trato renal (RR 0,14, IC 95% 0,05–0,38). 

Geralmente, o hipurato de metenamina foi muito bem tolerado e o evento adverso mais comum foi a náusea. 

Para a duração do tratamento de curto prazo de ≤ 1 semana, uma redução significativa foi observada em pacientes com ITU sintomática sem anormalidades do trato renal (RR 0,14, IC 95% 0,05–0,38). 

Geralmente, o hipurato de metenamina foi muito bem tolerado e o evento adverso mais comum foi a náusea. 

Para a duração do tratamento de curto prazo de ≤ 1 semana, uma redução significativa foi observada em pacientes com ITU sintomática sem anormalidades do trato renal (RR 0,14, IC 95% 0,05–0,38). 

Geralmente, o hipurato de metenamina foi muito bem tolerado e o evento adverso mais comum foi a náusea.

No Reino Unido, um estudo multicêntrico, de não inferioridade e randomizado comparando a profilaxia antibiótica com hipurato de metenamina para o tratamento de ITU recorrente (estudo ALTAR) concluiu o recrutamento ¹⁶⁹ . 

Os desfechos primários incluem a incidência de ITU tratada com antibiótico sintomática, relatada pelos participantes durante o período de tratamento de 12 meses, e a relação custo-benefício dos tratamentos no Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido.

O hipurato de metenamina demonstrou ser benéfico na prevenção de ITU recorrente, com baixo perfil de efeitos adversos e sem risco de resistência antimicrobiana. 

Os resultados do estudo ALTAR são aguardados, mas o uso de hipurato de metenamina é uma opção de tratamento não antibiótica muito promissora para pacientes com ITU recorrente.

Estrogênios

As ITUs ocorrem devido à interação desequilibrada entre a defesa usual do hospedeiro e a virulência bacteriana ¹⁷⁰ . 

Os hormônios estrogênicos são reguladores potentes do crescimento e diferenciação celular ¹⁷¹ . 

O principal estrogênio secretado pelo ovário é o 17β-estradiol (E2) ¹⁷² . 

A estrona também é secretada, mas a principal fonte desse hormônio é a conversão extraglandular da androstenediona nos tecidos periféricos ¹⁷³ . 

A hidroxilação de ambos os hormônios leva à formação de estriol, o principal estrogênio encontrado na urina ¹⁷⁴ . 

A diferenciação epitelial e a manutenção são predominantemente mediadas por dois principais receptores de estrogênio (ERs) – ERα e ERβ ¹⁷⁵. 

A expressão desses receptores é observada na vagina distal, na bexiga trigonal e no revestimento epitelial e complexo vascular submucoso da uretra ¹⁷⁴ . 

ERβ predomina na bexiga urinária e ERα na vagina ¹⁷⁵ . 

A sensibilidade ao estrogênio também foi encontrada no pubococcígeo e na musculatura do assoalho pélvico ¹⁷⁶ . 

Os níveis decrescentes de estrogênio após a menopausa contribuem para mudanças químicas e estruturais (como redução do fluxo urinário e aumento do volume residual, bem como aumento do pH vaginal com perda de lactobacilos comensais na vagina) que aumentam o risco de ITU ¹⁷⁵. 

O estrogênio tem um papel fundamental na modulação das defesas naturais do trato urinário inferior contra a ITU. 

No entanto, os mecanismos específicos dessa defesa ainda são pouco conhecidos ¹⁷⁷ .

Mecanismo de ação

Na vagina

Estrogênios circulantes em mulheres na pré-menopausa estimulam a colonização vaginal com lactobacilos ¹⁷⁸ . 

Níveis aumentados de estrogênio vaginal também mostraram aumentar a proporção de células epiteliais vaginais produtoras de glicogênio, e o tratamento com acetato de medroxiprogesterona de depósito reduziu a espessura das camadas epiteliais portadoras de glicogênio, sugerindo um papel dos estrogênios na promoção de armazenamento de glicogênio no epitélio vaginal ¹⁷⁹ , permitindo que os lactobacilos se desenvolvam. 

A conversão por lactobacilos de glicogênio em ácido lático, peróxido de hidrogênio e peptídeos antimicrobianos (como a bacteriocina) mantém um pH vaginal baixo (ácido) (pH <4,5) e inibe o crescimento de uropatógenos ^175 , 180. 

O aumento do pH vaginal (acima de 4,5) após a menopausa resulta na redução do número de lactobacilos e no aumento da colonização vaginal por organismos intestinais (como E. coli ). 

Um ensaio clínico randomizado ¹⁸⁰ investigou o efeito do creme de estriol intravaginal versus placebo na incidência de ITUs em 93 mulheres pós-menopáusicas com história de ITU recorrente. 

Uma taxa significativamente reduzida de ITU foi observada no grupo de estriol em comparação com o placebo (0,5 versus 5,9 episódios por paciente-ano; P  <0,001). 

Os lactobacilos estavam completamente ausentes em todas as culturas vaginais no início do estudo, mas retornaram em 61% das pacientes no grupo do creme de estriol versus nenhum no grupo do placebo após 1 mês de tratamento ( P <0,001). 

A diminuição média do pH vaginal foi de 5,5 para 3,8 no grupo de estriol versus nenhuma alteração com placebo. 

A colonização vaginal com Enterobacteriaceae também diminuiu de 67% para 31% em comparação com nenhuma diferença no grupo de placebo. 

Os autores concluíram que o uso de creme de estriol intravaginal ajuda a reduzir a incidência de ITUs por meio de seus efeitos no pH e na microflora vaginal. 

No entanto, 20% das pacientes no grupo do estriol retiraram-se devido a efeitos adversos (irritação vaginal, queimação ou coceira), em comparação com 9% no grupo do placebo. 

Portanto, as mulheres devem ser aconselhadas sobre esses possíveis efeitos adversos antes do início da terapia, a fim de melhorar a adesão, uma vez que este tratamento demonstrou ter sucesso na prevenção de ITU recorrente em mulheres na pós-menopausa.

Na bexiga e na uretra

Os estrogênios são conhecidos por modular o crescimento e a diferenciação celular ¹⁷¹ . 

O efeito potencial dos estrogênios em peptídeos antimicrobianos e mecanismos de defesa dentro do epitélio urogenital foi, portanto, explorado. 

Estudos demonstraram que o contato bacteriano com células uroteliais resulta na liberação de um peptídeo antimicrobiano catelicidina LL-37 e seu precursor, nCAP-18, na urina como defesa ¹⁸¹ . 

Como LL-37 e nCAP-18 também são expressos por células imunes, os níveis podem ser medidos no soro. 

Luthje e colegas ¹⁸² descobriram que os níveis de catelicidina sérica foram significativamente reduzidos em mulheres na pós-menopausa ( P  = 0,007) e que estes se correlacionaram positivamente diretamente com os níveis de estradiol (Spearman r  = 0,57,P  = 0,01). 

Para entender se o estrogênio afeta diretamente a expressão de peptídeos antimicrobianos, os pesquisadores mediram a expressão de mRNA de cinco diferentes peptídeos antimicrobianos (β-defensinas humanas 1, 2 e 3; psoriasina; e ribonuclease 7) em células esfoliadas da urina. 

Comparando amostras de mulheres na pós-menopausa antes e depois de 2 semanas de suplementação de estradiol (administrado como uma inserção vaginal de 25 μg de estradiol diariamente), 75% mostraram expressão aumentada de mRNA de pelo menos três peptídeos e 50% mostraram níveis elevados de peptídeos em quatro ou todos os cinco após o tratamento com estradiol. 

Infelizmente, a expressão de catelicidina nas células urinárias era baixa; assim, a análise estatística para este antimicrobiano específico não foi possível ¹⁸² .

A influência hormonal do aumento dos níveis de estrogênio no trígono e na mucosa uretral também contribui para o aumento das pressões de fechamento uretral e, portanto, melhora da continência ¹⁷⁶ . 

A atrofia da vagina, uretra e trígono também pode ser aliviada com estrogênio tópico ¹⁷³ , melhorando assim a continência e reduzindo o volume residual pós-esvaziamento. 

A associação entre um alto volume residual pós-esvaziamento, incontinência e aumento do risco de ITU recorrente no contexto de baixos níveis de estrogênio está bem documentada ^41 , 183 .

Evidência clínica

Administração sistêmica

A terapia de estrogênio oral em mulheres na pós-menopausa (idade entre 50 e 60 anos) é freqüentemente usada para evitar os sintomas da menopausa, como ondas de calor, suores noturnos, secura vaginal e insônia. 

Ao mesmo tempo, a paciente pode se beneficiar da prevenção de ITU, osteoporose e doença cardíaca isquêmica, pois o risco dessas condições é aumentado em mulheres pós-menopáusicas ^184 , 185 . 

Em particular, as mulheres se beneficiam da melhora na vaginite atrófica e da incontinência de urgência ¹⁸⁶ . 

As contra-indicações absolutas à terapia com estrogênio incluem uma história de câncer endometrial ou de mama, distúrbios tromboembólicos (como trombose venosa profunda ou acidente vascular cerebral isquêmico) e doença hepática aguda devido ao risco de agravamento da colestase ¹⁷³ .

Estrogênios orais (com ou sem progestogênios) versus placebo foram estudados na prevenção de ITU recorrente em quatro estudos de controle randomizados em um total de 2.798 mulheres pós-menopáusicas ^{187 , 188 , 189 , 190} . 

Os resultados mostraram que os estrogênios orais não reduzem a frequência de ITU recorrente (RR 1,08, IC 95% 0,88-1,33) ou aumentam o número de lactobacilos no trato urinário de mulheres após o tratamento ¹⁹¹ . 

Na meta-análise de dois estudos que relataram mudanças no pH vaginal (refs ^189 , 190), uma diminuição considerável no pH vaginal foi observada (de pH médio de 6,5 a 5,5, diferença média de -1,00 (IC de 95% -1,43 a -0,57)), com aumento de efeitos adversos, como sensibilidade mamária e sangramento vaginal leve naqueles que tomam via oral estrogênios ¹⁹¹ . 

Assim, as preparações para administração local são recomendadas para a profilaxia de ITU recorrente em vez da administração sistêmica.

Administração local

As preparações de estrogênio administradas localmente podem vir como creme intravaginal aplicado topicamente, anéis vaginais, anéis pessários impregnados, pessários vaginais e comprimidos vaginais. 

O estriol na dose de 0,5 mg é absorvido e excretado igualmente na forma de creme ou pessário ¹⁹² , mas uma revisão da Cochrane concluiu que as mulheres parecem favorecer o anel vaginal para facilidade de uso e satisfação geral ¹⁹³ . 

Dois ensaios clínicos randomizados investigaram os efeitos do estrogênio administrado localmente versus placebo na prevenção da recorrência de ITU em mulheres com história de ITU recorrente (três ou mais ITUs sintomáticas no ano anterior) ^180 , 194. 

Esses estudos tinham métodos diferentes de aplicação de estrogênio (comparação de creme tópico de estriol com creme de placebo ¹⁸⁰ ou comparação de anel vaginal de silicone de estriol de 2 mg com um grupo sem tratamento ¹⁹⁴ ). 

Ambos os ensaios mostraram uma redução significativa na proporção de ITU, com 0,5 versus 5,9 episódios de ITU por paciente-ano com creme de estriol intravaginal em comparação com placebo ( P  <0,001) ¹⁸⁰ , e a proporção cumulativa de pacientes que permaneceram sem ITU foi significativamente maior com o anel vaginal de estriol do que o placebo ( P  = 0,008) ¹⁹⁴. 

Os resultados desses estudos não puderam ser agrupados em uma meta-análise Cochrane devido à heterogeneidade entre os estudos. 

Os efeitos adversos, como prurido, queimação, corrimento vaginal e menorragia, foram mais frequentes naquelas que usaram estrogênio tópico do que no grupo placebo ¹⁹² .

Dois ensaios clínicos randomizados compararam estrogênios vaginais com antibióticos profiláticos. 

Em um estudo ¹⁹² , 171 mulheres pós-menopáusicas com ITU recorrente (três ou mais ITUs sintomáticas nos 12 meses anteriores, ou dois episódios nos 6 meses anteriores) foram tratadas com um pessário vaginal contendo estriol diariamente por 2 semanas e depois uma vez a cada 2 semanas durante 9 meses, com uma cápsula de placebo oral todas as noites. 

O grupo de controle recebeu uma cápsula de nitrofurantoína uma vez à noite por 9 meses com um pessário vaginal placebo diariamente por 2 semanas. 

Consideravelmente menos ITUs foram relatadas no grupo de antibióticos do que no grupo de estriol (razão de risco 1,30, IC de 95% 1,01-1,68). 

No entanto, no outro estudo ¹⁹⁵, 45 mulheres na pós-menopausa faziam parte do grupo de estrogênio (creme pré-marínico intravaginal por dia por 3 meses) ou do controle antibiótico (ofloxacina oral 600 mg uma vez por dia por 3 meses). 

A incidência de ITU foi significativamente menor no grupo de creme de estrogênio tópico do que no grupo de antibiótico (7,4% em comparação com 80%; P  <0,001). 

Chegar a uma conclusão firme sobre o tratamento com estrogênio intravaginal para prevenção de ITU recorrente com base nesses estudos é dificultado pela diferença nos parâmetros do estudo, o tamanho pequeno das amostras e a natureza não cega dos estudos, o que aumenta o risco de viés.

O papel do estrogênio tópico para a prevenção de ITU recorrente em mulheres pós-menopáusicas em comparação com o placebo é claramente aparente e é recomendado pelas diretrizes da European Association of Urology (EAU) para esta população (Tabela  2). 

No entanto, os resultados dos estudos que relatam seu benefício sobre a profilaxia com antibióticos são mistos. 

A heterogeneidade dos estudos e o pequeno tamanho das amostras significa que a qualidade geral das evidências é baixa; assim, maiores ensaios randomizados comparando estrogênio tópico com profilaxia antibiótica são necessários (Quadro 1).

A extensão total da sensibilidade do ER, o efeito do estrogênio no epitélio urogenital e o efeito estrogênico nos peptídeos antimicrobianos não são bem compreendidos e são áreas que requerem mais pesquisas. 

Os cremes tópicos vaginais parecem mais eficazes do que os anéis ou pessários, mas o consenso sobre a dosagem ideal ou a duração da profilaxia ainda não foi alcançado.

Tabela 2: Recomendações da European Association of Urology sobre profilaxia não antimicrobiana ²²⁷

1. NA, não aplicável; ITU, infecção do trato urinário.

Glicosaminoglicanos intravesicais

A administração intravesical de glicosaminoglicanos para o tratamento de formas crônicas de cistite, incluindo cistite bacteriana recorrente, tem sido cada vez mais estudada. 

A superfície do urotélio da bexiga é revestida por uma camada mucosa composta de polissacarídeos altamente carregados negativamente (glicosaminoglicanos e proteoglicanos) com uma camada de água fortemente ligada em sua superfície ¹⁹⁶ (Fig. 9). 

Esta camada tem se mostrado um importante mecanismo de defesa do hospedeiro contra ITU, evitando a aderência bacteriana ¹⁹⁷ . 

Quando esta camada foi removida experimentalmente com um enxágue ácido em coelhos in vivo, a taxa de aderência bacteriana e infecção mostrou aumentar até 100 vezes, independentemente do patógeno do trato urinário estudado ^198 , 199. 

A ressíntese dessa camada ao longo de um período de 24 horas fez com que a taxa de adesão bacteriana diminuísse, apoiando a teoria de que a camada de glicosaminoglicano tem um papel na prevenção de ITU ^198 , 200 . 

Acredita-se que a perda da camada de glicosaminoglicano seja uma etapa inicial comum na patogênese de uma série de condições inflamatórias crônicas da bexiga, incluindo cistite bacteriana recorrente, e pode aumentar a internalização bacteriana nas células uroteliais, levando à formação de IBCs (que é uma chave etapa na patogênese da ITU recorrente) ²⁰¹ .

Mecanismo de ação

Evidências para apoiar o papel desta camada de glicosaminoglicano na prevenção de ITU vêm de estudos que examinam o efeito da administração de análogos de glicosaminoglicanos exógenos (como heparina, polissulfato de pentosana, ácido hialurônico e sulfato de condroitina). 

Em um modelo de rato de cistite bacteriana usando UPEC, a administração transuretral de ácido hialurônico na bexiga levou a uma diminuição significativa nas culturas de urina positivas e no crescimento bacteriano da bexiga de 92% para 20% ( P  <0,05) após 1 dia, e o efeito persistiu por 7 dias ²⁰² . 

Em termos de um mecanismo de ação suspeito, o ácido hialurônico não foi considerado diretamente tóxico para E. coliquando os dois foram inoculados juntos, mas foi observado que revestem a superfície urotelial, sugerindo que tem um papel de barreira na prevenção de E. coli e seus fatores tóxicos de acessar as células uroteliais subjacentes ²⁰² . 

Um estudo ex vivo em bexigas de camundongos usando sulfato de condroitina marcado com Texas-Red mostrou que o sulfato de condroitina se liga predominantemente a áreas de urotélio danificado, com ligação mínima à bexiga não danificada e sem penetração nas camadas mais profundas da parede da bexiga, reforçando novamente seu papel de barreira ²⁰³ . 

Um estudo de rato sobre cistite bacteriana mostrou que o ácido hialurônico também manteve enzimas antioxidantes endógenas ²⁰⁴. 

Neste estudo, os níveis dos antioxidantes endógenos superóxido dismutase e catalase foram medidos em quatro grupos de ratos: um grupo controle tratado apenas com solução salina isotônica; ratos não tratados com cistite bacteriana; ratos com cistite bacteriana tratados com gentamicina (4 mg / kg por via intramuscular duas vezes ao dia por 5 dias após a inoculação de E. coli ); e ratos infectados tratados com ácido hialurônico intravesical (dose única de 0,5 ml de ácido hialurônico 0,5%) ²⁰⁴ . 

Os níveis de superóxido dismutase e catalase foram significativamente menores no grupo não tratado e no grupo tratado com gentamicina do que no grupo controle ( P  <0,01 e P <0,05, respectivamente), mas no grupo tratado com ácido hialurônico, os níveis desses antioxidantes não foram diferentes do grupo controle, sugerindo um papel do ácido hialurônico na proteção das células do estresse oxidativo ²⁰⁴ . 

Outro estudo mostrou que a combinação de ácido hialurônico e sulfato de condroitina levou a maiores reduções na carga bacteriana do que com qualquer um dos agentes isoladamente e preservou a integridade urotelial ²⁰⁵ . 

Este efeito é pensado para ocorrer porque o sulfato de condroitina aumenta a viscosidade de ácido hialurónico, melhorando assim as suas propriedades muco-adesivas e reduzindo a sua biodegradação ²⁰⁶. 

Estudos subsequentes sugeriram que a camada de glicosaminoglicano não é simplesmente uma camada passiva. 

Esta camada demonstrou interagir com uma ampla variedade de patógenos (como o vírus herpes simplex e Neisseria gonorrhoeae ) e tem um papel ativo na adesão do patógeno e na invasão das células hospedeiras ^207 , 208 . 

Um estudo in vitro investigou o papel de dois proteoglicanos transmembrana de heparan sulfato, syndecan 1 e syndecan 4, na captação de N. gonorrhoeae por células epiteliais (usando a linha celular de câncer cervical HeLa) ²⁰⁷ . 

A superexpressão de sindecan 1 e sindecan 4 leva a um aumento de três e sete vezes em N. gonorrhoeaeinvasão, respectivamente. 

A deleção dos domínios intracelulares do sindecano 1 e sindecano 4 reduziu a invasão das células epiteliais por N. gonorrhoeae , sugerindo que os domínios intracelulares têm um papel crucial no processo de invasão bacteriana, possivelmente mediando a transdução de sinal através da proteína quinase C e fosfatidilinositol 4 , 5-bisfosfato. 

A camada de glicosaminoglicano é um alvo promissor para a descoberta de novos agentes terapêuticos para prevenir a ITU, mas seu papel na patogênese da ITU ainda precisa ser totalmente determinado.

Evidência clínica

Os estudos clínicos avaliando análogos exógenos da camada de glicosaminoglicano para o tratamento da cistite bacteriana têm aumentado. 

Vários estudos mostraram um efeito benéfico substancial na prevenção de ITU recorrente, mas os dados são predominantemente de séries de casos de um pequeno número de pacientes; portanto, as conclusões desses estudos não podem ser aplicadas na prática clínica sem confirmação adicional em estudos maiores, bem desenhados e controlados randomizados ^209 , 210 . 

Um estudo envolveu 40 mulheres (idade média de 35 anos) com história de ITU recorrente (definida como pelo menos três episódios de ITU com crescimento> 10 ³UFC / ml de um uropatógeno) que recebeu ácido hialurônico intravesical (40 mg em 50 ml de solução salina tamponada com fosfato) semanalmente por 4 semanas e depois mensalmente por 4 meses ²⁰⁹ . 

Os resultados mostraram que 70% dessas mulheres estavam livres de recorrência ao final do período de acompanhamento (média de 12,4 meses) ²⁰⁹ . 

A taxa média de ITU por paciente-ano foi de 4,3 antes do tratamento e 0,3 após o tratamento ( P  <0,001). O tempo médio de recorrência após o tratamento foi de 498 dias em comparação com 96 dias antes do tratamento ( P  <0,001) ²⁰⁹. 

Outro estudo incluiu 20 mulheres (idade média de 27,7 anos) com ITU recorrente (definida como pelo menos três episódios de cistite não complicada com sintomas clínicos e / ou uma cultura positiva para cada episódio, definida como o isolamento de> 10 ³ UFC / ml de urina ) que receberam ácido hialurônico intravesical (40 mg em 50 ml de solução salina tamponada com fosfato) semanalmente por 4 semanas e depois mensalmente por 5 meses ²¹⁰ . 

Os resultados mostraram uma redução significativa no número de infecções por ano por paciente de 4,99 para 0,56 ( P  <0,001) ²¹⁰. 

Esses resultados foram apoiados por dois ensaios clínicos randomizados que investigaram uma combinação de ácido hialurônico e sulfato de condroitina na prevenção de ITU recorrente em um pequeno número de pacientes. 

Em um estudo, ácido hialurônico intravesical mais sulfato de condroitina foi comparado com placebo (solução salina normal), administrado semanalmente por 4 semanas e depois mensalmente por 5 meses, em 57 mulheres (idade média de 34 anos) com ITU recorrente (definida como três episódios de sintomas e sintomas UTI confirmada microbiologicamente no ano anterior) ²¹¹ . 

No geral, 28 mulheres foram tratadas com ácido hialurônico e sulfato de condroitina e 29 foram randomizadas para o grupo de placebo. 

No ponto de acompanhamento de 1 ano, significativamente menos ITUs por paciente foram observadas no grupo de tratamento (média de 0,67) do que no grupo de controle (média de 4,19) ( P <0,001), e do que a taxa média de ocorrência de ITU no ano anterior à inscrição (4,71). 

O tempo médio para a recorrência de ITU melhorou de 52,7 dias para 185,2 dias, e 48% das mulheres não tiveram ITU em 1 ano em comparação com 0% no grupo de controle. 

Outro estudo randomizado de 26 mulheres de todas as idades (idade média de 60 anos) com ITU recorrente (definida como três episódios de ITU sintomática e / ou microbiologicamente confirmada no ano anterior) comparou ácido hialurônico combinado e sulfato de condroitina semanalmente por 4 semanas e depois a cada 2 semanas por 1 mês com profilaxia antibiótica com sulfametoxazol 200 mg e trimetoprima 40 mg uma vez por semana por 6 semanas ²¹². 

Foi observada uma redução considerável na taxa média de ITU por paciente por ano, de 6,3 no ano antes do tratamento para 1,0 em 1 ano após o tratamento no grupo de ácido hialurônico e sulfato de condroitina, e isso foi significativamente melhor do que a profilaxia antibiótica (ITU média episódios aos 12 meses 1,0 no grupo de tratamento versus 2,3 com placebo; P = 0,02). 

Vários estudos retrospectivos foram realizados, usando a combinação de ácido hialurônico mais sulfato de condroitina para mulheres com história de ITU recorrente (definida como três episódios de ITU sintomática e confirmada microbiologicamente no ano anterior). 

Em um estudo, 157 mulheres de todas as idades (idade média de 54,2) em tratamento por um total de 6 meses foram incluídas. Foi observada uma redução significativa na taxa média de ITU por paciente de 4,13 no ano anterior para 0,44 em 1 ano após o tratamento ( P =  0,01) ²¹³ . 

Um grande estudo multicêntrico de 174 mulheres na pré-menopausa comparou 5 meses de tratamento com ácido hialurônico mais sulfato de condroitina ( n  = 98) com profilaxia antibiótica ( n = 76) com sulfametoxazol 200 mg diário mais trimetoprima 40 mg por 6 semanas e relatou que 36,7% dos pacientes estavam livres de recorrência no grupo de tratamento em comparação com 21% no grupo de profilaxia antibiótica ( P  = 0,03) ²¹⁴ . 

Outra série retrospectiva dividiu 69 mulheres em três grupos: ácido hialurônico intravesical mais sulfato de condroitina semanalmente por 4 semanas, a cada 15 dias por 2 meses e, a seguir, a cada 30 dias por 2 meses ( n  = 22); fosfomicina a cada 10 dias por 6 meses ( n  = 23); e a combinação de ácido hialurônico mais sulfato de condroitina e fosfomicina ( n  = 24) ²¹⁵. 

Os resultados foram significativos, com apenas 30,4% das mulheres livres de qualquer recorrência em 6 meses no grupo da fosfomicina em comparação com 72,7% no grupo do ácido hialurônico mais sulfato de condroitina e 75% no grupo da combinação tripla ( P  = 0,0029). 

Os resultados do maior estudo de terapia intravesical combinada com ácido hialurônico mais sulfato de condroitina em comparação com o tratamento padrão até o momento foram relatados ²¹⁶. Este estudo multi-institucional incluiu 276 mulheres (idade média de 55,2 anos no grupo do ácido hialurônico e sulfato de condroitina e 48,8 anos no grupo de tratamento padrão). 

O grupo de ácido hialurônico mais sulfato de condroitina teve uma redução de 49% (OR 0,51, IC de 95% 0,27-0,96) no risco de uma ITU confirmada pela MSU em comparação com o grupo de tratamento padrão.

No entanto, uma vez que um paciente teve uma recorrência no grupo de ácido hialurônico mais sulfato de condroitina, nenhuma evidência de melhora em termos de número total de recorrências ou tempo para a primeira recorrência foi observada em comparação com o grupo de tratamento padrão. 

Os efeitos benéficos do ácido hialurônico intravesical associado à terapia com sulfato de condroitina foram sugeridos para melhorar com mais de cinco instilações. 

No entanto, este estudo tem limitações, incluindo um regime de tratamento não padronizado para a terapia intravesical, nenhuma especificação para o tratamento padrão e sua natureza retrospectiva. 

Como resultado, as conclusões deste estudo devem ser interpretadas com cautela e estudos adicionais são necessários para determinar o benefício clínico do ácido hialurônico intravesical e sulfato de condroitina na prevenção de ITU recorrente usando regimes de tratamento padronizados (Quadro 1).

Esses resultados parecem promissores, mas algumas limitações devem ser reconhecidas. 

A maioria dos dados é de pequenas séries retrospectivas, a formulação intravesical usada varia entre os estudos e a frequência e duração ideais da terapia não foram padronizadas. 

Além disso, nenhum dado para homens com ITU recorrente foi relatado e, portanto, o estudo nesta população é garantido. 

Outra preocupação diz respeito ao custo do tratamento. 

O custo estimado de um curso de ácido hialurônico intravesical mais sulfato de condroitina durante um período de 12 meses é substancialmente mais alto do que para um curso de profilaxia antibiótica de 6 meses (€ 1.500 versus € 30) ²¹⁷. 

No entanto, esse custo deve ser balanceado com os benefícios em termos de prevenção da resistência antimicrobiana e efeitos adversos relacionados aos antibióticos. 

Estudos de satisfação do paciente e resultados relatados pelo paciente também são necessários para avaliar o lugar desta opção no arsenal de tratamento. 

Pesquisas adicionais sobre os mecanismos pelos quais as bactérias uropatogênicas interagem com a camada de glicosaminoglicano levarão ao desenvolvimento de novos e mais eficazes tratamentos para a prevenção de ITU recorrente.

Imunoestimulantes e vacinas

O desenvolvimento eficaz de vacinas contra ITUs é limitado por fatores como a falta de imunidade protetora natural em humanos após ITU, a falta de indução de anticorpos na bexiga, a diversidade de patógenos e o desejo de evitar a indução de uma resposta imune patológica à colonização bactérias no intestino. 

A infecção no rim pode levar ao desenvolvimento de anticorpos, mas essa resposta adaptativa parece estar ausente nas infecções da bexiga ²¹⁸ . 

Apesar dessas limitações, várias vacinas e imunoestimulantes promissores foram testados em camundongos, ratos e primatas não humanos, e um pequeno número progrediu para testes em humanos ²¹⁹ (Tabela 3).

Tabela 3: Características das vacinas mais comumente estudadas em humanos para profilaxia de infecção do trato urinário

1. UPEC, E. coli uropatogênica .