Neuroimunomodulação
Introdução
A neuroimunomodulação (NIM) assumiu seu nome e significado e recebeu aceitação apenas recentemente (Spector 198o, Spector & Korneva 1981), mas não é uma nova disciplina médica.
O termo ‘psiconeuroimunologia’ (PNI) também foi proposto (Ader 19 8 1), mas na verdade é mais restritivo, porque o epônimo ‘neuro’ pode incluir aspectos psicológicos e comportamentais, enquanto o de um ‘psicopata’ induz a acreditam que o assunto diz respeito apenas à relação entre distúrbios estritamente psicológicos e comportamentais e anormalidades imunológicas.
Além disso, a orientação e abordagem dos investigadores que trabalham neste campo interdisciplinar de pesquisa, diferem profundamente, dependendo de sua formação científica original como um cientista ou clínico em imunologia, bioquímica, endocrinologia, neurofisiologia e assim por diante.
Portanto, a tarefa de definir o NIM é difícil.
Em última análise, a recente aceitação do NIM como uma ciência integrativa válida é baseada em evidências claras de uma conexão bilateral entre hormônios e fatores do sistema neuroendócrino central e periférico e os tecidos e células do sistema imunológico que levam a respostas imunes humorais e mediadas por células.
Para uma visão geral do NIM, o leitor deve consultar publicações e relatórios recentes (Ader 19 8 1, Guillemin et al. 19 8 5). e os tecidos e células do sistema imunitário que conduzem a respostas imunitárias humorais e mediadas por células.
O dogma imunológico da especificidade
A visão do NIM de um imunologista pode ser bem diferente da de um endocrinologista ou de um neurologista.
Os conceitos fundamentais aceitos em imunogenética e imunologia celular levaram a um ceticismo óbvio em relação ao NIM.
Na verdade, embora hormônios e ‘fatores’ sejam certamente necessários para a amplificação e a expressão final de uma reação imunológica (por exemplo, a proliferação de células T e B, a transformação blástica de linfócitos, a secreção de linfocinas e assim por diante), eles não induzir, de acordo com o ponto de vista de um imunologista, o aparecimento ou formação de “receptores” definidos estericamente e / ou quimicamente em células reativas ao antígeno.
O aparecimento de determinantes antigênicos em células sensíveis ao antígeno específicas é geneticamente programado em uma linha germinativa.
Hormônios, por outro lado, simplesmente module ou condicione a fase de segundo estágio (diferenciação, proliferação) dos imunócitos específicos independentes de hormônio, geneticamente determinados (Cohn 1985, Pierpaoli et al. 1970).
No labirinto desse problema semântico, a visão do imunologista é que uma reação imunológica primária pode, de fato, ocorrer in vitro, sem qualquer conexão com o sistema nervoso central (SNC) (Cohn 1985).
Esta, no entanto, é uma visão enganosamente simplista que leva à conclusão de que, se um linfócito pode reagir a um antígeno, amadurecer em uma célula plasmática in vitro e produzir imunoglobulinas, o secundário é desnecessário para a expressão de uma resposta imune.
Infelizmente, a sensibilização a antígenos in vitro requer a presença de centenas de ‘fatores’ ou ‘hormônios’ que estão no meio. em que as células imunes são cultivadas.
Essa ‘ fatores ‘são apenas aqueles produtos pré-formados do sistema neuroendócrino que são fornecidos’ prontos para uso ‘no soro de bezerro adicionado ao meio de cultura, e que permitem uma resposta imunológica’ primária ‘ocorrer (Ambrose 1970).
Além disso, é mais provável que o surgimento de determinantes antigênicos da linha germinativa em precursores de células imunes também necessite de hormônios.
Pode ser, embora isso não seja certo, que apenas a ligação de antígenos a receptores específicos em células imunes não requeira a presença de hormônios (Ambrose 1970, Pierpaoli et al. 1970).
Essas considerações levam automaticamente o não imunologista a concluir que a resposta imune é completamente gerada, expressa e amplificada pelo microambiente neuroendócrino e a suposição de que os hormônios constituem participantes “não específicos” de uma resposta imune é uma afirmação paradoxal porque, de fato, sabe-se há muitos anos que uma resposta imune gerada in vitro (imunização primária, fase indutiva) não pode ser evocada sem a presença de pelo menos alguns dos elementos do sistema neuroendócrino, cujo número está aumentando diariamente.
É, portanto, evidente que os sistemas imunológico e neuroendócrino não podem coexistir, da concepção à morte, sem interdependência constante (Jankovic et al. 1981, Pierpaoli 1981).
Isso é demonstrado pelo fato de que o confronto antigênico com células imunes geneticamente diferentes durante a ontogenia altera irreversivelmente o reconhecimento e a regulação neuroendócrina e imunológica (Pierpaoli et al. 1977).
Assim, a suposição de que há dissociação entre elementos “específicos” e “não específicos” no desenvolvimento e desempenho do sistema imunológico é flagrantemente ingênua.
A visão de um imunologista sobre a neuropatologia
Uma das perguntas que podemos fazer é se, nas síndromes ou doenças do sistema nervoso central ou periférico em que as reações imunológicas ou distúrbios autoimunes são reconhecidos, as manifestações imunológicas ou autoimunes precedem ou seguiram o início de os sintomas e a expressão clínica evidente da doença.
Do ponto de vista secundário, este é um ponto crucial para a compreensão da etiologia e patogênese da esclerose múltipla (EM), lúpus eritematoso sistêmico (LES) e muitas outras doenças nas quais um componente imunológico ou autoimune é reconhecido ou suspeito.
Claro, a presença de processos imunológicos ativos é a prova de que o distúrbio é, na verdade, uma doença autoimune, mas não revela nada sobre sua etiologia.
Portanto, devemos intervir com imunossupressores, antiinflamatórios e corticosteróides.
Geralmente, o imunologista limita sua atenção aos sintomas imunológicos reais e não leva em consideração os desarranjos e alterações que estão combinados com os distúrbios neurológicos e imunológicos ou mesmo que os tenham produzido.
Isso não é culpa dele, mas dificilmente é útil na cura ou prevenção de uma doença.
Na verdade, a ‘cura imunológica’ seria, não a eliminação dos sintomas, mas a erradicação da causa, por exemplo, pela indução de tolerância específica a autoantígenos, uma espécie de ‘reversão’ da causa da doença .
Portanto, devemos tentar entender se a doença ‘imune’ é realmente um efeito colateral ou um subproduto de outro, ou vários,
Neuropatologia do ponto de vista da neuroimunomodulação
Se formularmos a hipótese de que algumas ou a maioria das doenças neurológicas podem ser derivadas de outros distúrbios do sistema imunológico, podemos ser capazes de avaliar essas doenças de um novo ponto de vista.
Até que ponto as afecções patológicas do sistema nervoso com distúrbios imunológicos são apenas uma consequência de distúrbios primários de outros sistemas?
Muitas vezes, nas doenças neurológicas, existe uma enorme variedade de sintomas e alterações que afetam outros órgãos.
Toda essa constelação de doenças com uma enorme variedade de sintomas dificilmente pode ser atribuída a um distúrbio imunológico primário.
Assim, a melhor confirmação da validade da abordagem secundária para doenças neurológicas é o quadro patológico.
O fato de um processo imunológico ou autoimune ser reconhecido como tal não é prova para a classificação da doença como ‘autoimune’.
Isso se aplica à maioria das afecções neurológicas como a esclerose múltipla e a doenças da pele como o LES, psoríase e outras.
Estranhamente, na maioria dos casos as alterações imunológicas têm sido vistas como causa e não consequência de uma doença neurológica.
Na verdade, pensamos que, como é comumente o caso em outras doenças sistêmicas com alterações imunológicas que são curadas por medicamentos imunossupressores e corticosteróides, por exemplo, LES e artrite reumatóide, muitas doenças neurológicas podem ser iniciadas por um distúrbio primário da regulação neuroendócrina que não é observado e ainda determina o início do distúrbio imunológico.
A maioria dos pacientes vai ao médico quando já apresenta sintomas e, conforme mencionado na seção anterior, os sintomas são analisados e tratados, principalmente com medicamentos que visam eliminar as dores reais e as manifestações locais ou gerais.
Em outras palavras, porém, um clínico não poderia agir de outra forma.
O mesmo é verdade quando curamos câncer, arteriosclerose ou mesmo doenças infecciosas.
A visão secundária das doenças neurológicas é diferente.
Por que devemos curar apenas os sintomas?
O que nos impede de experimentar novas terapias baseadas em observações de modelos animais de alterações familiares que as acompanham e de todas as anomalias que precedem o início da doença?
O momento do aparecimento de uma doença neurológica entre os membros da mesma família pode nos ajudar a reconhecer os sintomas que precedem a manifestação da doença.
Por que não consideramos com mais cuidado o fato de que o sistema imunológico é totalmente dependente da regulação neuroendócrina?
Por que não analisamos sistematicamente os possíveis desarranjos da função hipotalâmica, pituitária, adrenal, gonadal ou tireoidiana?
Novamente, o caminho para uma “terapia fisiológica” é enganosamente simples, ao ponto de ser ingênuo.
Possível intervenção nim em distúrbios neuro-hormonais e processos autoimunes em neuropatologia
Agora está firmemente estabelecido que as conexões e sinais bidirecionais ligam os sistemas neuroendócrino e imunológico.
Esta relação recíproca foi demonstrada por uma grande variedade de modelos em organismos em desenvolvimento e maduros (Jankovic et al. 1981, Pierpaoli 1981, Pierpaoli & Besedovsky 1975, Pierpaoli et al. 1970, Pierpaoli et al. 1977).
É especialmente digno de nota que tais ligações bidirecionais são estabelecidas muito cedo na ontogenia e constituem um aspecto básico da programação final do cérebro para funções neuroendócrinas e imunológicas no adulto (Pierpaoli 1981).
Células maduras do sistema imunológico, carregando em seus determinantes antigênicos de superfície que são diferentes daqueles do alótipo do hospedeiro (aloantígenos), quando injetados em receptores imunológica e endocrinologicamente imaturos, produzem uma mudança irreversível (tolerância) no aparelho de reconhecimento imunológico do receptor (alotolerância a tecidos e células do doador) e, ao mesmo tempo, mudanças permanentes de regulação neuroendócrina conforme expresso pelo hormônio níveis no sangue (Pierpaoli et al. 1977).
Assim, o circuito de mão dupla parece ser estabelecido muito cedo na ontogenia e constituir uma parte integrante do sistema pelo qual o organismo distingue o “eu” do “não-eu”.
A construção da responsividade imunológica é, portanto, uma parte da programação cerebral inicial para responsividade imunológica e regulação endócrina (Pierpaoli et al. 1977).
Por outro lado, também nos níveis anatômico, morfológico e ultraestrutural, existe uma conexão íntima entre os tecidos nervosos central e periférico e as células dos órgãos linfohaemopoiéticos como o timo, o baço, a medula óssea e os nódulos linfáticos (Bulloch 1985, Zetterstroem et al. 1973).
Os sinais imunológicos são detectados imediatamente pelo sistema neuroendócrino, em particular pelo sistema adrenal gonadal (Maestroni & Pierpaoli 1981).
Isso sugere uma forte ligação estreita entre as células, tecidos e hormônios envolvidos na fisiologia da reprodução e na manutenção da própria pessoa (imunidade, resistência a agentes infecciosos ou um ‘intruso’).
Propusemos, entretanto, que a manutenção do “eu” pela resistência imunológica tornou-se subordinada à manutenção do eu pela reprodução em uma escala evolutiva (Pierpaoli 1981).
O baço, a medula óssea e os nódulos linfáticos (Bulloch 1985, Zetterstroem et al. 1973).
Os sinais imunológicos são detectados imediatamente pelo sistema neuroendócrino, em particular pelo sistema adrenal gonadal (Maestroni & Pierpaoli 1981).
Isso sugere uma forte ligação estreita entre as células, tecidos e hormônios envolvidos na fisiologia da reprodução e na manutenção da própria pessoa (imunidade, resistência a agentes infecciosos ou um ‘intruso’).
Existe uma variedade extraordinária de alterações e distúrbios neurológicos, comportamentais e endócrinos em modelos animais, ou em humanos, antes do início ou durante o curso de doenças autoimunes, incluindo aquelas do sistema nervoso central e periférico em que um componente imunológico ou autoimune é reconhecido.
Conforme mencionado nas seções anteriores, no entanto, a atenção principal foi dedicada à presença, expressão, detecção, medidas e cura dos sintomas imunológicos.
Mais tipicamente, o uso de corticosteroides é geralmente aceito como meio de curar sintomas em muitas doenças autoimunes.
Infelizmente, até descobertas recentes em neuroendocrinologia e farmacologia e o desenvolvimento de novas drogas psicomiméticas, uma abordagem secundária para a cura de doenças autoimunes que afetam o sistema neural, e com base na possível eliminação ou diminuição de distúrbios neuroendócrinos persistentes, em vez do alívio dos sintomas imunológicos, não era viável.
Atualmente, pode-se ter como objetivo a detecção precoce de possíveis desarranjos endócrinos na fase inicial das doenças neurológicas, por meio de medições sistemáticas dos níveis basais de hormônios no sangue, análise da função das glândulas endócrinas e detecção de deficiências específicas ou aumento da produção de hormônios.
Esses achados indicariam a necessidade de intervenção com terapia de reposição, o uso de promotores ou inibidores da síntese ou liberação de hormônios, o uso de antagonistas de receptores hormonais, ou de alguma da crescente variedade de drogas que atuam no SNC e afetam a produção ou função de neurotransmissores ou hormônios.
Pode ser que não se possa curar uma deficiência imunológica ou uma doença autoimune, uma vez estabelecida, ou reverter seu curso.
Podemos ter sucesso em diminuir a intensidade dos sintomas, no entanto, afetando fatores imunológicos (linfomonocinas, interferons, etc.) ou humorais (neurotransmissores, liberadores de hormônio e agentes inibitórios, hormônios polipeptídicos e assim por diante), em vez de controlar seus alvos, nomeadamente as células imunitárias cujos produtos secretores, em última análise, produzem as alterações morfológicas nas doenças neurológicas.
Hoje em dia, a distinção entre células e fatores dos sistemas imunológico e neural está se tornando cada vez mais artificial: as células do sistema imunológico aparentemente são capazes de produzir hormônios que antes eram considerados produzidos apenas por certas glândulas endócrinas (Smith et al.)
Para resumir, uma abordagem para a cura de doenças neurológicas por meio de neuroimunomodulação, visa a intervenção específica sobre os distúrbios neuroendócrinos primários que, sem dúvida, promovem e / ou afetam o início e a manutenção de distúrbios imunológicos ligados a uma série de doenças neurológicas, como MS, miastenia gravis, polimiosite idiopática, polineurite e outras neuropatias relacionadas ao sistema imunológico.
Referências
- ADER R. (ed.)(1981) Psychoneuroimmunology. Academic Press, New York.
- AMBROSE C. T.(1970) The essential role of corticosteroids in the induction of the immune response in vitro, In: Hormones and the Immune Response (eds Wolstenholme G. E. W. & Knight J.), p. 100-25.
- Ciba Foundation Study Group NO 36. ChurchilI Livingstone, London.
- BULLOCH K.(1985) Neuroanatomy of lymphoid tissue:a review. In: Neural Modulation of Immunity (eds Guillemin R., Cohn M., Melnechuk T.), p. 111-4 1. Raven Press, New York.
- COHN M.(1985) What are the ‘must’ elements of immune responsiveness? In: Neural Modulation of Immunity (eds Guillemin R., Cohn M. & Melnechuk T.), P. 3-25. Raven Press, New York.
- FONTANA A., KRISTENSEN F., Dubs R., GEMSA D. & WEBER E.(1982) Production of prostaglandin E and an interleukin-I like factor by cultured astrocytes and C6 Glioma cells. J. Immunol 129, 2413-19.
- GUILLEMIN R., COHN M. & MELNECHUK T. (eds)
- (1985) Neural Modulation of Immunity. Raven Press, New York.
- JANKOVIC B. D., ISAKOVIC K., MICIC K. & KNEZEVIC Z.(1981) The embryonic lympho-neuro-endocrine relationship.Clin Immunol Immunopathol 18, 108-20.
- MAESTRONi G.J.M. & PIERPAOLI W. (1981) Pharmacological control of the hormonally mediated immune response. In: Psychoneuroimmunology (ed. Ader R.), P. 40 5-28. Academic Press, New York.PIERPAOLI W. (1981) Integrated phylogenetic and ontogenetic evolution of neuroendocrine and identity-defence, immune functions. In: PsychoneuroimmunoIoqy (ed. Ader R.), P. 575-606.Academic Press,
- New York.
- PIERPAOLI W & BESEDOVSKY H.O. (1975) Role of the thymus in programming of neuroendocrine functions. Clin. Exp. Immunol. 20, 323-38.
- PIERPAOLI W., FABRIS N. & SORKIN E. (1970) Developmental hormones and immunological maturation. In: Hormones and the Immune Response (eds Wolstenholme G. E. W. & Knight J.), P. 126-53. Ciba Foundation Study Group No- 36. ChurchiII Livingstone, London.
- PIERPAOLI W., KOPP H. G., MUELLER J. & KELLER M.(1977) Interdependence between neuroendocrine programming and the generation of immune recognition in ontogeny.Cell Immunol 29, 16-27.
- SMITH E. M., MEYER W.J. & BLALOCK j. E.(1982) Virus-induced corticosterone in hypophysectomized mice: a possibie Iymphoid adrenal axis.
- Science 2 18, 1311-12.
- SPECTOR N. H. (1980) The central state of the hypothalamus in health and disease. Old and new Concepts. In: Physiology of the Hypothalamus (eds Morgane P. j. & Panksepp J.), P. 453-503. Marce] Dekker, Inc, New York.
- SPECTOR N. H. & KORNEVAE.A.
- (1981)Neurophysiology,immunophysiology, and neuroimmunomodulation.
- In: Psychoneuroimmunology (ed. Ader R.), p. 449-73.Academic Press,
- New York.
- ZETTERSTROEM B. E. M., HOEKFELT T.,
- NORBERG K. A. & OLSSON P.(1973) Possibilities of a direct adrenergic influenee on blood elements in the spleen. Acta Chir Scand 139, 117-2 2.
